2021年9月，一名67岁的男性患者接受例行体格检查，CT扫描显示肺右上叶胸膜下方存在结节。当时没有立即给予治疗。2022年1月，患者开始出现声音嘶哑、咳嗽和呼吸急促等症状。2022年5月，患者的咳嗽和呼吸急促加重。扫描显示位于肺右上叶的结节代谢率高，强烈提示肺癌的可能性很高。扫描显示位于不同区域的多个淋巴结代谢活性增加，包括右侧锁骨上区、纵隔、气管、主动脉旁区和下腔静脉。此外，图像还显示右侧胸膜存在多发结节增厚病变，表现出代谢活动增加。结果提示胸膜转移伴右侧胸腔积液。根据病理检查、影像学检查和免疫组织化学检查结果，诊断为转移性小细胞肺癌。之后患者积极参与治疗。而令人惊讶的是，五个月之后，肿瘤体积明显缩小，大多数转移灶消失。

那么到底是什么治疗方法如此有效呢？这个治疗方法还对哪些肿瘤有治疗效果呢？

我们每个人的体内的每一种类型的细胞都有着自己的本领，而我们人体健康的“第一道防线”就是NK细胞，NK细胞是人体先天性免疫细胞的核心细胞。据估计，人体内NK细胞的总数为2×1010个细胞，约占体内免疫细胞总数的1%，占淋巴细胞总数的2%。在健康个体的稳定状态下，NK细胞主要存在于肝脏、骨髓和血液中，约占外周血淋巴细胞总数的10%。它们的功能受到一系列抑制和激活受体的严格调节，使它们能够识别并直接或间接地消除应激细胞，同时保留正常细胞，被认为是人体健康的“第一道防线”。

在最新的研究中，NK细胞疗法已经被广泛应用于各种癌症治疗，包括：血液系统肿瘤、神经母细胞瘤、卵巢肿瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等。并在这些研究中取得不错治疗效果。上文中的小细胞肺癌患者就是在NK细胞疗法联合其他治疗手段后，肿瘤体积缩小，具体如下：

首先，患者采用阿替利珠单抗免疫治疗与安罗替尼靶向治疗相结合的治疗方法。阿替利珠单抗仅在第一天以1200mg的剂量施用，随后治疗中断。另一方面，安罗替尼以每天10mg的剂量口服，连续14天，然后休息7天，构成21天的治疗周期。经过20次放射治疗后，在CT图像中可以看到右肺病灶明显缩小，右侧纵隔和淋巴结也明显缩小。

之后外源性过继NK细胞治疗被引入作为全身治疗计划的一部分。具体方案包括培养同种异体脐带血NK细胞约2周。随后，这些NK细胞以1200mg的剂量与阿替利珠单抗联合使用。第一天，患者在阿替利珠单抗的同时接受NK细胞，第二天，患者体内仅输注NK细胞。这一循环每21天重复一次。此外，患者继续每天口服10mg 安罗替尼，持续14天，随后休息7天，构成21天的治疗周期。

2022年8月10日进行的后续CT扫描显示了一些积极的变化。右侧胸腔积液减少，右侧胸膜增厚减轻，纵隔淋巴结和右侧锁骨上淋巴结体积减小。腹部及腹膜后淋巴结未见明显肿大。

与之前于2022年5月7日进行的扫描相比，随后于2022年10月17日进行的扫描显示体积明显缩小。具体来说，在右上叶的结节以及位于右侧锁骨上和纵隔区靠近气管、血管、主动脉旁动脉和下腔静脉的多个淋巴结中观察到萎缩。

先前在局部腹膜、右前胸壁和第11-12肋间隙观察到的结节性增厚明显减少。此外，右肩肌肉中稍低密度的结节影也显示出明显的减少。这些结果表明，全身治疗是有效的，导致大多数转移灶消失，剩余转移灶明显缩小。影像学评估显示治疗方案是成功的，肿瘤处于部分缓解阶段。

结果表明，NK细胞疗法在联合其他治疗手段下，对转移性小细胞肺癌的治疗效果显著。

当然NK细胞疗法并不仅仅局限于实体瘤的治疗，世界临床病例杂志曾报道了一个病例：一例晚期弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)老年患者，经NK细胞治疗后，肿瘤明显缩小，效果显著。

一位91岁的女性于2022年4月观察到右腋窝淋巴结肿胀，1个月后右侧腋窝淋巴结再次肿大，并伴有锁骨下淋巴结肿大。因此，进行了右侧锁骨下淋巴结活检。组织学检查显示病理结果为滤泡性淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。

2022年7月，患者接受NK治疗。1个月时，右侧腋窝淋巴结轻度肿大，锁骨下淋巴结大小不变；两个月时，右侧腋窝淋巴结明显缩小，锁骨下淋巴结轻度缩小；五个月的时候，右腋窝淋巴结，最初有拳头那么大，已经缩小到拇指头那么大，锁骨下淋巴结也明显萎缩，肿胀明显减轻，肿胀部位难以察觉；6个月时，腋窝和锁骨下淋巴结进一步缩小。

由此可见，NK细胞在治疗肿瘤方面具有巨大的潜力。但通过体外恢复或重建NK细胞的数量、活性等技术依然达不到特别理想的程度。考虑到NK细胞的固有特性，CAR-NK细胞是一种“现成的”产品，通过NK细胞受体依赖性和CAR依赖性信号级联的细胞毒性作用，满足了大规模生产癌症免疫治疗的临床需求。

NKX019是一款同种异体、冷冻保存的现货型CAR-NK疗法。其CAR能够靶向肿瘤表面的CD19，且NKX019还能够表达与细胞膜结合的IL-15，用于增强细胞的持久性和活性。

2022年，Nkarta宣布了其在研CAR-NK产品NKX019单药治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者在1期剂量递增研究中的积极更新数据。

结果显示，在两个最高剂量队列中，R/R NHL患者客观缓解率（ORR）达80%（8/10），完全缓解率（CR）达70%（7/10），这7名患者接受了NKX019巩固剂量治疗，旨在消灭残余的肿瘤细胞并延长缓解时间。此外在全部队列中，14名NHL患者中有10名达到ORR（71%），有8名患者达到CR（57%）。

NK细胞的天然特性似乎为CAR-NK细胞在实体癌症治疗中取得成功提供了很高的机会。CAR-NK细胞已经在胶质母细胞瘤(GBM)、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等癌症中进行了广泛的测试。2018年，NK细胞峰会上初步公布了2名卵巢癌患者接受腹膜腔内NK细胞输注的结果，2位患者在接受治疗后均病情稳定，发现肿瘤减少，且无明显不良反应。

2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。此款CAR-NK疗法的研发有利于提高卵巢癌的治疗效果和改善患者生活质量。

综上所述，NK细胞疗法正逐渐成为一个非常有前途的临床研究领域，未来会有越来越多的细胞免疫技术和药物联合使用的试验不断涌现。期待NK细胞疗法能早日获得重大突破，为广大肿瘤患者带来福音。

免责声明:康和源免疫之家为免疫科普平台，文本参考来源于网络，版权归原作者所有。

该文章仅供分享，如涉嫌侵犯您的著作权请联系我们删除，谢谢！

参考资料

Investigation of the efficacy and feasibility of combined therapy of PD‐L1‐enhanced exogenous peripatetic adoptive natural killer (NK) cells in combination with antiangiogenic targeted therapy in the treatment of extensive‐stage small cell lung cancer - PMC (nih.gov)