撰文：海军军医大学 鹌鹑
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
自2003年细胞外囊泡的发现获得诺贝尔生理学或医学奖后，关于细胞外囊泡的研究也急剧增加。近期，我国学者在《自然衰老》杂志上发文表明，来自年轻个体的小细胞外囊泡（sEV）能够显著地促进老年个体的生理功能恢复，并在一定程度上逆转与年龄增长相关的退行性变化。外泌体是细胞外囊泡的一种，其被证实具有促进皮肤再生、修复和抗衰老的效果。本文通过盘点目前主流的干细胞外泌体在抗衰美容领域的应用与发展，帮助大家了解这一逐渐成为美容抗衰领域新趋势的黑科技。
自2003年细胞外囊泡的发现获得诺贝尔生理学或医学奖后，关于细胞外囊泡的研究也急剧增加。最近，《Nature Aging》杂志发表了小细胞外囊泡在抗衰老领域的最新研究成果【1】。我国学者发现，来自年轻个体的小细胞外囊泡（sEV）能够显著地促进老年个体的生理功能恢复，并在一定程度上逆转与年龄增长相关的退行性变化。
研究者在老年小鼠体内静脉注射来自年轻小鼠血浆的小细胞外囊泡（sev），结果证明，年轻的sev可延长其寿命，减轻衰老表型，并改善多个组织中与年龄相关的功能下降。这一发现不仅揭示了sEV在细胞间通讯中的重要作用，而且为开发新型的抗衰老疗法提供了新的思路和方向。
间充质干细胞外泌体：抗炎、抗衰老和促进伤口愈合
细胞外囊泡(extracellular vesicles, ev)的发现可以追溯到20世纪40年代。其中，外泌体是几乎所有真核细胞都会释放的纳米级细胞外囊泡(ev)【2】。一般来说，它们的大小在30 nM到200 nM之间。这些微小的囊泡携带着丰富的生物活性分子，如蛋白质、脂质、mRNA和miRNA，能够在细胞之间传递信号，调控多种生物学过程，包括细胞增殖、分化、迁移和凋亡。
在各种细胞来源的外泌体中，间充质干细胞来源的外泌体因其免疫调节和再生功能而受到广泛关注。许多研究表明，在各种体外和体内模型中，间充质干细胞外泌体具有抗炎、抗衰老和伤口愈合的作用，这主要依赖于干细胞分泌因子介导的旁分泌作用【3】。
图片引用自文献3 MSC-Exos的主要功能
在已报道的间充质干细胞外泌体临床前研究中，从各种组织、细胞中分离间充质干细胞的顺序如下: BM(51%)、脐带/胎盘组织(23%)、脂肪组织(13%)、来自ESCs或iPSCs(8%)和其他(5%)【4】。
由于间充质干细胞的特征和功能取决于其来源，因此，间充质干细胞外泌体的特征和功能根据间充质干细胞的来源而变化。有研究表示，间充质干细胞外泌体根据间充质干细胞的来源，可表现出不同的特性和功效【5】。因此，在特定的临床应用中，应考虑间充质干细胞的来源及其外泌体的功效等生物学差异。
图片引用自文献5
与其他来源间充质干细胞相比，人脐带/胎盘间充质干细胞是最年轻和最原始的间充质干细胞。研究发现[11]，人脐带间充质干细胞衍生的外泌体在调节干细胞扩增、减少皮肤炎症和胶原蛋白表达方面有重大潜力，从而对老化松弛皮肤有一定程度的抗衰作用，并在一定程度上显示了其与化妆品或治疗药物整合的潜力。
间充质干细胞外泌体抗衰老的五大作用机制
衰老指生物体生理过程随着时间的推移而不可逆转的恶化，其特征有九个标志:细胞衰老、 线粒体功能障碍、营养感知失调、表观遗传改变、端粒磨损、基因组不稳定、细胞间通讯改变和干细胞衰竭。
已有多项研究表明干细胞衍生的外泌体具有抗衰老作用：
图片引用自文献5 干细胞衍生的外泌体的抗衰老作用。
在抗衰老研究中，间充质干细胞外泌体的作用机制主要体现以下几个方面：
（1）调控细胞衰老相关基因表达
间充质干细胞外泌体通过靶向衰老相关基因的表达【5】，如p16INK4a、p21Cip1等，可以延缓细胞衰老进程。这些基因的表达与细胞周期调控密切相关间充质干细胞外泌体的干预有助于细胞保持分裂能力，减缓衰老。
（2）影响细胞代谢
线粒体作为细胞的能量工厂，其功能的下降是导致细胞衰老的重要因素之一。间充质干细胞外泌体中的抗氧化成分和能量代谢相关分子有助于维护线粒体的功能，提高细胞的能量代谢效率，对抗细胞老化。
（3）激活细胞自噬
自噬是细胞内部的一种清理机制，能够去除损坏的细胞成分，防止细胞功能的进一步退化。间充质干细胞外泌体能激活细胞的自噬途径，帮助清除累积的损伤蛋白和细胞器，维持细胞内环境的稳定【8】。通过这种方式，间充质干细胞外泌体有助于维持细胞的稳态，抵抗衰老过程。
（4）调节免疫系统
随着年龄的增长，免疫系统会出现功能衰退，这种现象称为免疫衰老。间充质干细胞外泌体能够调节T细胞和B细胞的活性，以及巨噬细胞的极化状态，从而维护免疫系统的平衡。通过这种方式，间充质干细胞外泌体有助于减少慢性炎症和自身免疫反应，为细胞提供一个更好的生存环境【9】。
（5）组织再生与修复
间充质干细胞外泌体可通过刺激细胞增殖和分化，改善组织的结构和功能。这一作用对于治疗与衰老相关的组织损伤和疾病具有重要意义。例如，在皮肤老化、骨关节退行性疾病等领域，间充质干细胞外泌体的应用已经显示出一定的治疗潜力。
综上所述，间充质干细胞外泌体通过其独特的优势，在减少组织中的衰老细胞方面具有很大的潜力。
干细胞外泌体产品已成功商业化
随着干细胞外泌体的作用机制不断被挖掘，其在美容抗衰领域的应用逐渐被成功商业化。目前，间充质干细胞外泌体在化妆品中的应用逐渐增多。根据文献报道[12]，目前外泌体化妆品上市最多的国家是美国，产品的种类包括冷冻液、冻干粉、精华液等形式，并且已经有干细胞外泌体企业上市。
图片引用自文献10 下一代MSC疗法安全性和有效性分析
然而，尽间充质干细胞外泌体在美容抗衰老研究中展现出了令人鼓舞的结果，然而，个体差异、使用方式等因素也可能影响间充质干细胞外泌体的效果。
同样，将外泌体应用至临床免不了生产规范(GMP) 和质量控制(QC)的限制。国际细胞外囊泡学会(ISEV)曾提出一系列细胞外囊泡研究标准（MISEV2018）【6】。韩国食品药品安全部(MFDS)发布了世界上第一个EV治疗产品指南，题为《细胞外囊泡治疗产品的质量、非临床和临床评估指南》【7】。指南中的规定了常规QC标准下EVs的数量、大小、特性和纯度。这对利用Evs进行学术实验和临床研究均意义重大。
未来，随着外泌体产品的不断问世，消费者在面临选择时，需要从多方面去考虑，第一是考察实验室的实力，目前只有一些头部的且具有强大科研实力的干细胞高新技术企业能够实现高通量、自动化、高纯度的外泌体分离和纯化技术。
图片引用自文献5
小结
随着研究的爆发，间充质干细胞外泌体已被广泛接受为治疗难治性疾病的下一代无细胞疗法。尤其间充质干细胞外泌体的成功商业化，可能为人类医疗保健提供一种全新的治疗范式。针对间充质干细胞外泌体的抗衰老及皮肤修复等作用研究不断深入，越来越多的成果及产品涌现出来。我们有理由相信，间充质干细胞外泌体将成为未来美容抗衰老领域的一颗新星。
【1】. Chen X, Luo Y, Zhu Q, Zhang J, Huang H, Kan Y, Li D, Xu M, Liu S, Li J, Pan J, Zhang L, Guo Y, Wang B, Qi G, Zhou Z, Zhang CY, Fang L, Wang Y, Chen X. Small extracellular vesicles from young plasma reverse age-related functional declines by improving mitochondrial energy metabolism. Nat Aging. 2024 Apr 16. doi: 10.1038/s43587-024-00612-4. Epub ahead of print. PMID: 38627524.
【2】. Deatherage B.L., Cookson B.T. Membrane vesicle release in bacterial, eukaryotes, and archeas: A conserved yet underappreciated aspect of microbial life. Infect. Immun. 2012;80:1948–1957. doi: 10.1128/IAI.06014-11.
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【6】. Thery C., Witwer K.W., Aikawa E., Alcaraz M.J., Anderson J.D., Andriantsitohaina R., Antoniou A., Arab T., Archer F., Atkin-Smith G.K., et al. Minimal information for studies of extracellular vesicles 2018 (MISEV2018), a position statement of the International Society for Extracellular Vesicles and update of the MISEV2014 guidelines. J. Extracell. Vesicles. 2018;7:1535750. doi: 10.1080/20013078.2018.1535750.
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【10】. Toh WS, Lai RC, Zhang B, Lim SK. MSC exosome works through a protein-based mechanism of action. Biochem Soc Trans. 2018 Aug 20;46(4):843-853. doi: 10.1042/BST20180079. Epub 2018 Jul 9. PMID: 29986939; PMCID: PMC6103455.
【11】. 石星星,杨喜明.人脐带间充质干细胞来源的外泌体在皮肤老化方面的作用[J].临床医学进展, 2022, 12(4):6.DOI:10.12677/ACM.2022.124355.
【12】. 吴曙霞, 邵佳青, 杨健, 等. 国际外泌体化妆品管理现状与趋势. 中国医药生物技术, 2024, 19(2):104-107.
