闽南神药片仔癀开启创新药研发,如何做研发和供应链风险管理?

风险雷达 2024-07-09 07:05:32

大明帝国万历年间,朝廷的内部冲突逐渐扩大,对此感到失望的御医离开北京,开启了自由的生活。

⬆漳州

宋元时期泉州已经成为世界的中心,比北非的亚历山大港更加庞大,各国商贸在此汇集,到大明的晚期,泉州及其附近因为海禁时间过长,帝国不支持海洋贸易,福建沿海陷入漫长的衰弱。

但也因为此地实际孤悬海外,山外之外还是山,泉州以西到了南昌才会出现平地,多山且靠海的自然环境,为漳州等地带来了平和的生活,在万历年间这里多少有些“桃花源”的意境。

不远千里,停留在漳州的御医,进了寺庙做了僧侣,适逢晚明瘟疫横行,漳州城里城外的老百姓病死无数,作为前朝廷的御医,该僧侣将煮好的秘方发放给附近的乡民。

吃下神药的乡民迅速驱除未知的病症,生龙活虎,在这一年,神药在漳州传开。

⬆漳州

接着大清帝国入主中原,重新建立起稳定的秩序,普通人的生活继续进入安静的岁月,直到晚清的乱世再度来临,穷苦的民众深受新一轮的瘟疫伤害,被保存在漳州部分家族的前明神药再度施与世人,这是片仔癀的原型。

晚清到民国时期,福建不少人前往南洋谋生,为了抵御各类病症,这些福建移民大多会带上片仔癀,1920年代在马来西亚、新加坡的中药房一般会看到热销中的片仔癀。

⬆漳州

⬆清道光年间用朱砂书写的有关片仔癀的文件

20世纪40年代,太平洋战争爆发,美国驻军发现在东南亚各国流传的片仔癀对湿热类型疾病有较好的效果,因此将片仔癀列为美国当时的军需物资。

⬆漳州

2022年5月27日,在日本的一场大型拍卖会上,两盒91年生产的片仔癀,起拍价为5万日元,折合人民币2635元,最终的成交价为53,000元人民币。

一、片仔癀的基本情况

民国时期的片仔癀由馨范茶庄经营,当时的品牌名为“僧帽牌片仔癀”。

⬆1954年生产的片仔癀

建国后,片仔癀在1956年进行公私合营改造,建立起同善堂联合制药厂,在一段时间后并入漳州制药厂,商标改为荔枝牌。

⬆1959年片仔癀制药厂大门

⬆1960年代手工制作片仔癀

⬆1960年代手工制作片仔癀

⬆1970年代半自动化生产片仔癀

⬆1970年代半自动化生产片仔癀

⬆1980年代新建设的厂区

1990年,片仔癀的产量为184.33万粒,主要销往国内市场和东南亚、日本,曾经引发日本市场的购买热潮。

1999年12月,片仔癀药业由原漳州制药厂改制创立,已经在安稳中度过将近半个世纪的大批员工经历了一次大规模的人事调整的震荡。

⬆1999年12月,摄于漳州

2003年6月片仔癀在上交所上市交易,首发募集资金总额3.42亿元,2003年6月20日片仔癀的上市收盘价格为4.11元,10多年后,2021年12月24日收盘价涨到历史最高价格479.8元,涨幅高达+11674%。

如今片仔癀的主营产品包含片仔癀、安宫牛黄丸、复方片仔癀含片、茵胆平肝胶囊等20多种中成药,其中的核心产品片仔癀属于国家一级中药保护品种,处方和工艺被列为国家秘密,不允许向外泄露。

⬆漳州片仔癀现代的办公室

⬆漳州片仔癀现代的办公室

2005年,国家林业局、国家药监局、国家行政管理总局等五部委联合发布公告,规定除片仔癀等仅有的几种中成药可继续使用天然麝香外,未列入公告的其它中成药不得使用天然麝香,物以稀为贵,使得片仔癀价格逐渐攀升。

从2005年7月1日起,每一粒片仔癀均加贴单独编号的“中国野生动物管理专用标识”,并限量生产。

到2023年5月,片仔癀药业宣布提价,每锭片仔癀价格高达760元。

一粒片仔癀有大拇指大小,呈椭圆片状,味道轻微苦涩,每一次服用口服一部分,片仔癀对肝、眼睛有一定好处,对消除炎症有较好的效果。

⬆摄于新加坡的药店

据片仔癀药业2023年年报显示,公司去年实现营收100亿元,同比增长15.7%;归母净利润28亿元,同比增长13%。

二、片仔癀开启创新药研发

针对中成药是否应该继续创新,片仔癀用行动做出了解答,近期片仔癀重点开展以片仔癀为核心的优势品种二次开发,从而加大特色中药创新药、经典名方、化药创新药等新产品规划和储备。

从中医临床优势病种的角度,片仔癀药业聚焦肿瘤、消化系统疾病等适应症,不断挖掘片仔癀、安宫牛黄丸、复方片仔癀软膏、复方片仔癀痔疮软膏、复方片仔癀含片、茵胆平肝胶囊等优势、特色品种的临床优势。

过去一年片仔癀药业开展了片仔癀及优势中成药品种二次开发临床研究11项,完成临床研究3项;推进片仔癀及优势中成药品种药理、药效、毒理等研究项目34项,完成片仔癀对胆汁酸代谢及保肝抗炎作用机制研究等10项;新增发表研究论文25篇。

2023年,片仔癀药业在研发方面的投入就高达2.32亿元。截至公告日(6月21日),PZH2113项目的研发投入累计约 3,900 万元(未经审计)。

在今年,漳州片仔癀药业股份有限公司(以下简称片仔癀药业)发布公告,宣布收到国家药品监督管理局核准签发的PZH2113胶囊《药物临床试验批准通知书》,同意本品开展临床试验。

PZH2113 胶囊是片仔癀药业具有自主知识产权的化学药品 1 类创新药,拟用于治疗以弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为主的复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤。根据Cortellis数据库,目前国内外尚无同靶点同适应症药物上市或在研,本品研发进度居国内外第一位。

DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤,大约有30%—40%的患者出现复发,另有10%的患者为难治性。目前对于复发性/难治性的DLBCL并未有明确的最佳治疗方案,现有治疗手段效果欠佳或价格昂贵。

PZH2113胶囊采用蛋白降解技术,蛋白降解是近年来生物医药领域的革命性技术,已被《“十四五”医药工业发展规划》列为重点发展对象。根据化学药品新注册分类中 1 类创新药的有关注册法规,片仔癀药业已经完成PZH2113 胶囊原料药以及制剂的药学、药理毒理、非临床安全性评价等方面的研究,研究结果表明 PZH2113 胶囊具有良好的安全性、成药性及临床开发价值。

除了PZH2113项目外,截止目前,片仔癀药业共有4个中药创新药、3个化药创新药正在开展临床研究,2个化药创新药和4个经典名方处于临床前研究阶段,涵盖肿瘤、疼痛、精神神经等多个治疗领域。

⬆漳州片仔癀实验室

另一款重点创新管线PZH2111是片仔癀在肿瘤领域布局的另一款创新药物,正处于I/II期临床阶段,在研适应症包括肝内胆管细胞癌、尿路上皮细胞癌等晚期实体肿瘤。据药物临床试验登记与信息公示平台显示,片仔癀正开展一项评价 PZH2111片治疗 FGFR 基因异常晚期实体瘤患者及 FGFR2 基因融合突变晚期肝内胆管细胞癌患者的安全性、有效性及药代动力学特征的开放、多中心、I/II 期临床研究

片仔癀还布局了拟用于广泛性焦虑障碍的中药新药温胆片、用于腹泻型肠易激综合征的中药新药肠激安胶囊、糖尿病肾病中药PZH1215、肝病药物PZH2114以及纤维肌痛新药PZH2107等创新产品。

除了片仔癀,云南白药、以岭药业、白云山、康缘药业、天士力、华润三九、同仁堂、葵花药业、吉林敖东、东阿阿胶等制造中成药的企业也在积极布局创新药业务。

创新药研发是中成药未来发展的方向。

片仔癀建立了一套推动研发创新的风险管理体系,一方面进行海外知识产权保护,一方面持续强化研发创新驱动。

在研发创新的风险和机遇面前,片仔癀的风控部门制定了《技术项目管理制度》《研发项目过程管理办法(试行)》《产品注册管理制度》《外聘专家管理制度》等一系列制度,并要求各部门严格按照制度对品种立项、过程管理、验收审查、注册申报等过程进行风险控制,以保障产品开发、注册等工作顺利机型。

在此基础上,片仔癀建立三级研发平台创新体系,将各级研发伙伴的特点与优势结合起来,不断强化企业的创新能力。

每一个层级的研发部门、研究中心较多,不一一列举,大致范围如下:

一级,企业核心自主研发平台二级,关键技术研发平台

片仔癀-香港浸会大学中成药创新闽港科技合作基地

三级,联合研发平台

中国中医科学院、澳门大学、香港浸会大学、暨南大学、南京大学、厦门大学

片仔癀的研发创新坚持以中医原创理论为指导,以循证医学等方法诠释传统中药,实证中药疗效。聚焦未被满足的临床需求,不断开发创新产品。持续推进新药研发以及药物临床前及临床阶段的研究工作,根据临床优势进行二次开发。

三、片仔癀的供应链风险管理

原料、辅料的品质和安全是片仔癀的生命线,因此供应链风险管理在片仔癀的企业内部高度重视。

针对供应链风险管理,片仔癀严格遵守《中华人民共和国招标投标法》《药品生产质量管理规范》等法律法规,制定《供应商准入评估、批准操作规程》《供应商考核、管理制度》《供应商现场审计管理规程》《物料分级管理制度》《物资采购供应管理制度》等一系列内部管理制度,不断优化包含寻源、准入、评估、分级、淘汰、采购、付款等全流程的供应链管理机制。

到今年,片仔癀共有供应商 353 家,分布范围大致如下

西北:2家

西南:17家

华南:71家

东北:4家

华中:10家

华北:16家

华东:233家

不同的供应商具备不同的生产能力,有的供应商在实际生产过程中有一定概率出现不良率的产品,生产的状况受到各种不确定性的事件影响。

即使是非常值得信任的供应商在长期合作的过程中也有可能突然出现不好的经营状况,或者其他未知风险。

我们生活在一个超级不确定性的世界,不能任性的消灭风险,而是清楚的知道风险永远存在,我们需要做的事建立一套风险管理系统去应对各类风险。

针对这样一个不确定性的事实,片仔癀建立了“全流程管理”的供应链管理体系,部分重要流程如下:

第一,进行供应商准入管理

从源头进行供应商质量管控,建立规范、严格的供应商准入程序与标准,将GMP符合性、质量管理体系建设与维持情况、合法合规经验情况等纳入供应商资质审核与评估的范畴,审核通过后方能纳入合格供应商名单。

药业质量保障部向采购部、仓储部、检测中心等多个部门分发经批准的生产用料合格供应商名单,要求采购部必须从合格供应商处采购物料,以保证供应物料的质量。

第二,针对供应商进行质量管控

片仔癀给每一家原料、辅料及包装材料合格供应商建立质量档案,在质量档案中收录供应商的资质证明文件、所签订的资质文件保证书、须遵循的质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、样品试验考察报告、年度回顾评估报告等,长期记录供应商的质量信息,为供应链质量提升提供数据支持。

积极开展供应商审计,制定供应商现场质量审计管理制度,根据实际需求,合理组织生产、质量管理技术人员对涉及中药提取物、原料药、直接接触药品包装材料及部分辅料等关键物料的供应商进行现场质量审计。

建立《物料分级管理制度》,根据物料的性质,物料对药品质量的影响程度、风险等级、物料的用量等因素分为A、B、C、D四级,针对不同级别物料的供应商要求进行供应商的准入评估和审批,年度质量回顾与审计等供应商管理活动。在审计的过程中,我们针对发现的问题,及时与供应商进行沟通,督促其做出必要的质量改进,提升供货质量与服务。

2023年片仔癀的风控团队赴云南考察三七种植基地,加深和供应商的联络,提升原材料的质量。在这座基地,供应商正在推进GAP规范化种植,片仔癀的工作人员查看三七的生长情况、土壤环境等,与种植公司就三七的种植技术、病虫害防治以及采收加工等方面进行交流。

片仔癀与关键物料商签订质量保证协议书,明确双方所承担的质量责任,并定期向供应商发送宣贯邮件,培养合作的质量意识。积极关注供应商的情况,在发现供应商出现质量问题时,及时与之沟通并纠正,确保供货产品质量稳定,保障产品质量与安全。

第三,在内部进行廉洁供应链建设

片仔癀严格遵守《中华人民共和国反不正当竞争法》等法律法规,持续加强供应链廉洁治理。片仔癀已经搭建阳光招采平台,积极推动电子化采购,保证采购过程公开透明。

片仔癀的商业道德意识宣贯覆盖所有合作伙伴,在重要节日节点向关键经营业务的客户、供应商合作伙伴发送《问候函》作为廉洁提示。

片仔癀倡导所有供应商建立内部反贿赂、反贪污政策,确保政策落实。片仔癀强调廉洁合作的重要性,要求供应商必须遵守廉洁合作行为守则,不得出现任何形式的贿赂、贪污、滥用职权、欺诈等不符合商业道德的行为,片仔癀呼吁供应商和客户共同遵守廉洁规范,维护亲和清廉的和谐商务关系。

第四,专注供应链风险管理

为了减少供应链断供风险,片仔癀积极布局本地供应链,不断扩大供应链渠道。制定供应商比较文件,建立制造供应商分级的供货保障机制,针对数量大、金额高、不容易合格、品种分散的物料,片仔癀的风控部门规定在采购中可有多家供应商中标,并设置主供应商与备选供应商,为不同供应商设置不同的供应比例,以“双采购”模式增加产品供应链的稳定性。

片仔癀注重管理供应物料的源头,积极布局上游产业链,与供应商共建中药材种植、养殖基地,大力发展中药材种植、养殖事业。片仔癀已开展麝香、金线莲、三七等多种中药材的基地建设,打造药材种植全过程管理及追溯可视化平台,提升片仔癀对原材料的管控力度,降低片仔癀断供风险,建立稳定可靠的供应链。

第五,投资建设药材等基地

片仔癀在在陕西、西藏等地打造多个林麝养殖基地。为推动漳州地产药材质量提升及基地建设,片仔癀共建金线莲规范化种植地,初步完成药材种植全过程管理及追溯可视化平台建立,提升供应链的管理效率,保证物料供应稳定。去年获得中药种植管理可视化平台相关的3份软件著作权登记,并取得2个金线莲新品种认定证书。

针对药物的管理,也有相应的管理体系,片仔癀依据《药品警戒质量管理规范》等法规文件,制定《药品不良反应监测和报告管理规程》《不良反应监测管理制度》等系统、规范、可操作的药物警戒体系文件,已形成覆盖产品全生命周期的不良反应信息收集、监测与评估流程,全面保障上市后产品安全性达标。

片仔癀药业成立药品安全委员会,明确各职能部门的药品警戒职责,并赋予药品安全委员会进行药品安全重大风险研判、重大或紧急药品事件处置、风险控制以及药物警戒有关的重大事项决策的权力。

片仔癀注重上市前、后的药物安全警戒管理。药物上市前,该公司在研发阶段开展临床试验,严格按照国家药品监督管理部门公布的规范和要求,全面收集试验期间的安全性数据并开展风险监测工作,采取必要的风险控制措施,切实保护受试者安全。

并且,该公司会持续开展上市后的不良反应监测工作,密切关注患者反馈,及时调整说明书以尽到提示责任,有重大缺陷的药品将依法依规进行退市处理。

为了提高质量安全,片仔癀的质量管控手段深入原料采购、产品生产、检验检测、运输储存与交付售后等产品生命周期的流程节点。为了确保各流程节点的质量安全,该公司预先识别原料、车间、仓储等生产存与储场所的风险点,全面推行《生产三级巡查管理制度》,每季度组织质量团队全员分析会,讨论并制定问题改善与提升方案。报告期内,片仔癀未发生因安全与健康理由召回的产品质量事故。

针对原料采购、产品生产、交付售后等方面的具体管理流程如下:

#原料采购#

严格管控供应商资质审核、样品检验、生产验证等各个环节,确保供应商及其供货质量常态化开展供应商质量审计,不断监督、促进供应商提升其供应质量布局上游产业链,加强药材基地建设,保障原材料供应质量

产品生产

制定详实的工艺规程及岗位操作标准文件,加强生产行为标准化、规范化建设,以提升产品良品率进行产前检查、生产工艺参数复核、中间产品质量控制等系列举措,确保每道工序的中间品均检测合格设置现场质管员及车间管理员,监督生产过程,形成质量闭环管理

#检验检测#

不断加强检测中心检测能力,对所有的成品开展质量检测成品经质量部门严格审核无误后方可放行

#运输储存#

监督成品的储存、运输等各环节符合公司标准文件要求,护航产品质量

#交付售后#

建立药品警戒体系,完善不良反应信息收集系统,保证不良反应信息得到及时分析与反馈,交付给客户放心可靠的产品制定《药品召回管理制度》,规范化产品上市后的质量问题、安全隐患或其他风险的召回流程设置召回应急小组,明确其构成、职责、响应时间、问题分析与改善方案等各环节工作要求,并组织开展模拟召回演练

最后,根据AI风控平台风险雷达,观察AI对“片仔癀”公司的风险评估,部分截图如下:

每一家医药企业的药物研发过程风险非常高,风险管理系统相应的也非常复杂,对专业性的要求高,外界一般很难知道。

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