免疫疗法已经改变了癌症治疗，但预测哪些患者会对此产生反应却是一个挑战。巴塞罗那 IRB 的研究人员确定了影响免疫疗法反应的五个关键因素——肿瘤突变负担、T 细胞浸润、TGF-β 活性、既往治疗和肿瘤增殖潜力，为更加个性化的癌症治疗提供了一条途径。
研究人员确定了预测免疫疗法反应的五个因素，推动了个性化癌症治疗。这可以帮助更有效地进行靶向治疗，减少不必要的副作用。
免疫疗法通过利用免疫系统来攻击肿瘤细胞，彻底改变了癌症治疗。然而，只有 20-40% 的患者表现出积极反应，并且该比例因癌症类型而异。确定哪些患者将受益于免疫疗法是正在进行的研究的主要重点。
许多研究探索了肿瘤、其周围微环境和患者免疫系统的独特特征。尽管取得了这些进展，但仍不清楚哪些拟议的生物标记反映了相同的潜在因素，或有多少不同的因素独立影响这种疗法的成功。
巴塞罗那生物医学研究所（IRB Barcelona）的研究人员已经确定了五个关键的独立因素，这些因素决定了患者在接受检查点抑制剂 (CPI)（一种广泛用于癌症治疗的免疫疗法）后的反应和生存情况。这些研究结果发表在《自然遗传学》杂志上，为当前和未来的免疫疗法反应生物标志物提供了参考框架。在未来，它们还可能成为癌症治疗个性化方面取得重大进展的途径，帮助更准确地识别那些可能从免疫疗法中受益的患者。结果表明，目前不被视为免疫疗法候选人的某些类型肿瘤患者（例如肝癌或肾癌患者）可能会从这种类型的治疗中受益。
由巴塞罗那 IRB 生物医学基因组学实验室的 Núria López-Bigas 博士和 Abel González-Perez 博士领导的团队与来自多个国际中心的研究人员合作，通过对 479 名接受 CPI 治疗的转移性肿瘤患者的基因组、转录组和临床数据进行全面分析，解决了这个问题。这些数据来自荷兰 Hartwig 医学基金会生成的公共数据库。
“我们采用一种公正的方法分析了数千种分子和临床特征，并确定了影响免疫疗法反应和患者生存的五个独立因素。”巴塞罗那生物医学研究所 ICREA研究员López-Bigas博士解释道。
免疫治疗的五大因素、五大关键确定的五个因素是肿瘤突变负荷、有效 T 细胞浸润、肿瘤微环境中转化生长因子 β (TGF-β) 的活性、患者之前接受的治疗以及肿瘤增殖潜力。这些因素在不同类型的癌症中与对 CPI 的反应有关，并且已由作者在六个独立队列中验证，共涵盖 1,491 名患者。
1. 肿瘤突变负担 (TMB)：突变数量较多的肿瘤往往会产生更多的新抗原，使免疫系统更容易识别和攻击它们。TMB 是预测 CPI 反应的最受研究的生物标志物之一。
2. 有效的 T 细胞浸润：肿瘤中存在细胞毒性 T 细胞对于 CPI 的有效性至关重要。这项研究证实，这些细胞的浸润程度越高，治疗效果越好。
3. 肿瘤微环境中的 TGF-β 活性：该因素影响肿瘤微环境中某些细胞的行为。高 TGF-β 活性可抑制免疫反应，这反映在患者接受免疫治疗后生存率较差的趋势上。
4. 先前治疗：接受过先前治疗的患者对免疫疗法的反应往往较差。
5. 肿瘤增殖潜力：增殖指数高的肿瘤患者往往更具侵袭性，治疗后生存率通常较差。
迈向个性化癌症治疗这五个因素为整理当前有关免疫疗法反应生物标志物的大量知识提供了一个框架。“到目前为止，许多研究都专注于识别和报告单个生物标志物，但我们的结果表明，这些生物标志物中的许多可能是相同潜在因素的不同版本。”González-Pérez 博士说。
此外，研究人员还证明，结合这五个因素的多变量模型可以比单独使用肿瘤突变负荷（临床实践中经常使用）更准确地对患者进行分类，预测患者对免疫疗法产生反应的概率。这一进展在未来可能具有重大的临床意义，因为它可以防止反应可能性较低的患者遭受 CPI 的副作用（这可能导致自身免疫性疾病），还可以帮助降低治疗成本。
国际队列验证这项研究的亮点之一是在六个独立的癌症患者队列（包括肺癌、结肠癌和黑色素瘤）中验证了这五个因素。“我们已经证实这些因素与不同类型的癌症和不同的患者群体相关，从而增强了它们的临床价值。随着研究的继续，可能会在其他类型的癌症或更大的队列中发现新的潜在因素。”Joseph Usset 博士解释说，他曾是巴塞罗那 IRB 的博士后，现在在 Vall d'Hebrón 肿瘤研究所工作。
研究团队希望未来能拥有更大量的患者数据，以创建更准确的模型。这些模型的准确性对于未来潜在的临床应用有待通过前瞻性临床试验进行验证。然而，这一进步面临着一个重大挑战，即难以获取像本研究中使用的全面而详细的数据。
“这项研究代表着我们迈出了重要的一步，有助于我们了解不同的肿瘤特征如何影响治疗反应。未来，我们希望将这五个因素整合到临床实践中，以指导治疗决策。”Lopez-Bigas 博士总结道。
参考资料：《免疫疗法反应的五个潜在因素》作者：Joseph Usset、Axel Rosendahl Huber、Maria A. Andrianova、Eduard Batlle、Joan Carles、Edwin Cuppen、Elena Elez、Enriqueta Felip、Marina Gómez-Rey、Deborah Lo Giacco、Francisco Martinez -Jimenez、Eva Muñoz-Cuselo、Lillian L. Siu、Josep Tabernero、Ana Vivancos、Ferran Muiños、Abel Gonzalez-Perez 和 Nuria Lopez-Bigas，2024 年 9 月 12 日，《自然遗传学》。DOI：10.1038/s41588-024-01899-0
这项研究的顺利进行得益于瓦尔德希伯伦肿瘤研究所 (VHIO)、阿姆斯特丹 Hartwig 医学基金会、卡洛斯三世健康研究所的 Red en Cáncer 生物医学研究中心 (CIBERONC)、乌得勒支大学医学中心分子医学中心、多伦多大学玛格丽特公主癌症中心和巴塞罗那庞培法布拉大学。
该项工作得到了西班牙抗癌协会 (AECC) 卓越计划、欧洲研究委员会、欧盟委员会地平线计划、科技部和加泰罗尼亚政府的资助。
来源：巴塞罗那生物医学研究所
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