前言

目前，达标治疗理念已经成功应用于多种慢性疾病。在系统性红斑狼疮(SLE)中，已经提出了两个被广泛接受的治疗目标，即达到SLE缓解定义(DORIS)和狼疮低疾病活动度(LLDAS)。观察性研究表明，在达到这些目标的患者中，器官累积损伤更轻，疾病发作率更低。

然而，在以往大多数评估LLDAS和DORIS定义的队列研究中，其纳入标准并未对SLE患者病情、疾病活动予以明确，这就导致潜在的结果偏倚，因为病情较轻的患者更有可能达到目标，并总体上显示出更好的长期结果。活动度/严重程度较高的患者倾向于接受更多的糖皮质激素，特别是在治疗的早期阶段，这可能会抑制机体在低疾病活动度或后期缓解状态下的损伤保护作用。为了解决此类问题，一项随访时间长达5年的回顾性研究对中度至重度活动性SLE患者的达标治疗进行了评价，同时，该研究剖析了与达标率低相关的SLE亚型，揭示了未满足的临床需求。

研究设计

这是一项回顾性、涉及两个中心的队列研究。受试者为16岁及以上、在2008年1月至2018年6月期间于Heraklion和Ferrara中心随访且符合2012年系统性狼疮国际合作诊所(SLICC)和/或2019年EULAR/美国风湿病学会(ACR)分类标准的SLE患者。

纳入标准：活动性SLE(SLEDAI-2K≥6和/或医师总体评估(PGA) ≥1.5，需要加强治疗)。排除标准为：合并了其他系统性自身免疫/炎症性疾病的患者。收集DORIS/LLDAS、器官损伤情况、疾病发作情况和不良事件发生等。

主要终点指标为器官累积损伤、严重的疾病发作。次要结局指标包括：不良事件、严重不良事件和死亡。

通过COX比例风险模型明确DORIS和LLDAS达标与器官保护和疾病严重发作之间关系，考虑到部分患者实现达标容易失败，故在模型中引入shared frailty survival进行分析。使用广义线性模型来分析LLDAS或DORIS维持时间对器官累积损伤和严重疾病发作的影响。选择特定时间阈值，对患者进行分类，并建立相应的风险模型。根据SLEDAI-2K中的各项目，采用K均值聚类对不同临床表现的患者进行聚类分析，明确达标情况与器官累及之间的关系。

研究结果

1.基线情况及患者达标情况

348例SLE患者纳入最终分析，92.8%为女性，随访时间中位数(IQR)为60(27)个月，每位患者随访次数为10(4)次，两次就诊间隔时间为6.0(3.0)个月。基线时，PGA、SLEDAI-2K和临床SLEDAI-2K(不包括血清学)分别为2.0(0.5)、8(4)和6(4)，表明中度至重度疾病活动。在随访期间，分别有215例(61.8%)和323例(92.8%)患者至少获得1次DORIS和LLDAS。97例(27.9%)患者维持DORIS≥24个月，193例(55.5%)患者维持LLDAS≥24个月。这些结果表明，在DORIS和LLDAS在中度至重度活动性SLE患者中是具有可行性的，且LLDAS可行性更高。

2.达标与器官损伤及疾病严重发作之间的关系

DORIS和LLDAS维持≥6个月的患者比例分别为41.1%和80.4%，减少器官累积损伤(HR: 0.58，95% Cl：0.36-0.93；HR：0.61，95% CI：0.43-0.86)和严重的疾病发作(HR: 0.14，95% CI：0.08-0.27；HR：0.19，95% CI：0.13-0.27)。仅达到LLDAS也具有保护作用(器官损伤：HR: 0.65，95% CI：0.43 - 0.98；疾病发作：HR：0.49，95% CI：0.36-0.67)。

DORIS达标≥24个月和LLDAS达标≥36个月可减少新发器官损伤(图1)，并在可行性(20.2-41.7%)和特异性(73.3%-86.1%)之间达到最佳平衡，上述目标的实现可减少严重不良事件的发生(RR：0.56-0.71)、住院率(RR: 0.70)和死亡率(RR: 0.06-0.13)。

图1 DORIS和LLDAS达标与器官损伤

注释：DORIS，SLE缓解定义；LLDAS，狼疮低疾病活动度

3.达标情况与器官受损之间的关系

根据受累器官的不同，将SLE分为3组，第1组(占队列的25.0%)主要表现为浆膜炎、血管炎、肾脏和血清学异常；第2组(39.9%)主要表现为浆膜炎、血小板减少症和神经系统疾病；第3组(35.1%)以皮肤粘膜和关节疾病为主。三组患者的疾病活动度、严重程度相近，在达标方面，第2组患者达标率最高，第2组次之，第3组最低(图2)。

故，与伴有主要器官受累的患者相比，以关节炎和皮肤粘膜受累为主的患者DORIS/LLDAS的达标率更低更少，并且治疗SLE的传统药物更常用于关节炎和皮肤粘膜受累为主的患者，伴主要器官受累的SLE患者更常使用免疫抑制剂和生物制剂。

图2达标情况与器官损伤之间的关系

注释：DORIS，SLE缓解定义；LLDAS，狼疮低疾病活动度

研究结论

对于中重度SLE，持续至少6个月的DORIS/ LLDAS可减少器官累积损伤和严重的疾病发作，而达到至少24个月可确保无损伤进展，其特异性为80%以上，同时防止不良事件的发生，该研究结果有助于达标治疗的实施和临床试验设计。在传统治疗下，以关节和皮肤粘膜受累为主的SLE患者的治疗需求并未被满足，新型生物制剂可以让这类患者获益。

参考文献：Pitsigavdaki S, Nikoloudaki M, Garantziotis P, et al. Pragmatic targets for moderate/severe SLE and their implications for clinical care and trial design: sustained DORIS or LLDAS for at least 6 months is sufficient while their attainment for at least 24 months ensures high specificity for damage-free progression. Ann Rheum Dis. 2024 Jan 17:ard-2023-224919. doi: 10.1136/ard-2023-224919. Epub ahead of print. PMID: 38233103.