编者按：糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者的盐皮质激素受体（MR）过度激活，介导了肾心组织炎症及纤维化的发生与发展，进一步导致多种肾心不良临床结局的发生，阻断MR过度激活对于防治不良肾脏和心血管结局至关重要。新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮不同于传统治疗，通过改变血流动力学或代谢途径带来额外的靶器官保护，可直击炎症纤维化本质，延缓对肾脏结构和功能造成的损伤，为2型糖尿病（T2DM）合并CKD患者提供了新的治疗手段和全程肾心保护。本期邀请南昌大学第四附属医院邹丛医生与大家分享一例应用非奈利酮治疗糖尿病肾病（DKD）的病例，并邀请南昌大学第二附属医院张美英教授、江西省人民医院程宗佑教授进行点评。本刊整理核心内容，供读者查阅。
病例基本信息
女性，78岁，主因“发现血糖高11年，双下肢水肿3个月”于2023年3月21日就诊。
现病史
T2DM病史11年，既往口服“格列齐特缓释片、二甲双胍、阿卡波糖”降糖，平时未控制饮食，血糖控制不佳，近3个月出现双下肢水肿。
既往史
高血压病史5年，使用氨氯地平5 mg QD降压治疗，血压波动在140~150/80~90 mmHg之间。
体格检查
体温36.5 ℃，脉搏81次/分，呼吸18次/分，血压148/74 mmHg，体重指数（BMI）26.67 kg/m2，体型偏胖，神清，精神可，心肺未见异常，双下肢中度凹陷性水肿。
辅助检查
空腹葡萄糖8.14 mmol/L，尿酸547 μmol/L，甘油三酯2.88 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.41 mmol/L。其他实验室检查结果如表1所示。
表1. 实验室检查结果
初步诊断
1. 2型糖尿病
糖尿病性肾病
2. 慢性肾脏病（G2A3）
3. 高血压病2级
4. 高脂血症
5. 高尿酸血症
临床诊疗思路及治疗方案调整
01
总结患者病例特点：老年女性，糖尿病病史长达11年，已出现DKD。治疗需求：控制血糖、血压、血脂、尿酸等代谢因素，延缓肾病发展。
02
根据该病例特点及治疗需求调整治疗方案：
①关于血糖：患者糖尿病病史11年，伴有DKD，同时有高血压、高血脂等危险因素，国内外指南（2023 ADA指南、2020中国糖尿病防治指南）均推荐，合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或有高危因素、CKD的T2DM患者首选胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗[1-2]。综上考虑，降糖方案调整为：达格列净10 mg QD、二甲双胍500 mg BID、阿卡波糖50 mg TID。4月21日复诊时测空腹血糖13.12 mmol/L，调整方案，加用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液16U iH QD。
②关于DKD：该患者为CKD（G2A3），依据2022版改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南、2023 ADA指南，推荐SGLT2i和MRA非奈利酮用于治疗T2DM合并CKD患者（A级推荐）[2-3]，以延缓CKD进展和降低心血管疾病风险。患者估算肾小球滤过率（eGFR）65.8 ml/min/1.73m2，血钾4.03 mmol/L，故给予非奈利酮10 mg QD进行起始治疗。
②关于合并症：a. 降压：考虑尿蛋白2+，肌酐75 μmol/L，降压药物首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB），氨氯地平贝那普利片10 mg QD；b. 调脂：阿托伐他汀20 mg QN；c. 降尿酸：非布司他40 mg QD。
治疗效果
患者治疗1个月、3个月后进行随访，其间一直维持非奈利酮10 mg QD治疗。治疗3个月后患者尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/肌酐比值（UACR）大幅降低至接近正常水平（图1）。治疗过程中血钾和eGFR小幅波动（图2）， 治疗前后血压无明显变化，血糖显著改善（图3）。此外，患者水肿、泡沫尿症状均得到明显改善。
图1. 随访期间尿微量白蛋白、UACR的变化
图2. 随访期间血钾和eGFR的变化
图3. 随访期间血糖和血压的变化
专家点评
张美英 教授
南昌大学第二附属医院
CKD是糖尿病最常见的并发症之一。随着糖尿病发病率逐年上升，导致CKD的病因谱也随之发生改变。自2011年起，DKD取代了肾小球肾炎成为我国新发CKD的首位病因[4]，DKD患者不但面临未来肾衰竭的风险，而且心血管疾病发生的风险也显著增加[5-6]，严重危害患者生存质量和身心健康。然而，患者对疾病的知晓率较低，且CKD发病隐匿，临床易被漏诊，尽管大多数CKD患者处于肾病早期，但通常就诊时机晚，进而致使患者错失早期干预时机。当疾病发展至G3期时，患者发生并发症风险和进展至终末期肾病的风险显著增高，如能得到早发现、早治疗，病情可得到良好控制，甚至可以逆转。
DKD的治疗强调早期诊断和早期治疗，要实现治疗关口的前移，首先应该关注DKD的早期识别。UACR是肾心损伤的早期标志物，也是导致肾病进展的重要因素，而尿白蛋白水平异常（UACR＞30 mg/g）可早于eGFR的异常，提示已出现一定比例肾单位损伤及血管内皮损伤，其对于预测早期CKD进展及心血管风险更为敏感。此外，尿白蛋白出现后亦可通过促进炎症反应、氧化应激以及免疫相关途径直接导致肾损伤。
国内外众多权威指南均强调了UACR管理的重要性，且明确提出T2DM相关CKD的管理目标为UACR<30 mg/g。ADA发布的《糖尿病医学诊疗标准》强调，对于尿白蛋白≥300 mg/g的CKD患者，建议将UACR降低≥30%以延缓CKD进展[7]。因此，把握蛋白尿管理的关键窗口期，在早期阶段，针对多种疾病驱动因素进行及时和有效的综合管理，使尿白蛋白尽量逆转至正常水平，对于延缓CKD进展和降低心血管事件发生具有重要的临床意义
DKD药物治疗的目标主要是延缓肾脏病的进展和降低心血管并发症的发生，目前有循证医学证据的药物干预模式包括：①严格的血压控制；②足量的肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂；③SGLT2i；④GLP-1RA；⑤高选择性非甾体类MRA。
该患者有糖尿病合并高血压、肾病（肾功能G2A3期），在积极控糖降压的基础上，加用新型盐皮质受体拮抗剂非奈利酮，在后续随访期间蛋白尿明显下降。eGFR出现一过性轻微下降。血钾在正常范围内小幅度波动。从该例患者治疗结果看，非奈利酮具有良好的降低蛋白尿作用，同时安全性好。
程宗佑 教授
江西省人民医院
患者老年女性，发现血糖升高11年，出现肾功能的损害，伴血压升高，其临床特征符合DKD。DKD是世界范围内终末期肾脏病的主要病因。虽然既往研究和临床结果表明肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）的应用、控制血压和血糖、适当运动以及戒烟等多因素干预可以改善DKD患者的预后，但很多时候，蛋白尿改善和肾功能保护均不如人意。因此，我们需要预防和治疗DKD的新药不断应用于临床，以更好地保护肾脏功能、改善患者预后。
本病例利用MRA强化肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断的方法，降低患者的蛋白尿，取得了较好的临床效果。非奈利酮的使用剂量分为起始剂量和标准剂量。起始剂量需综合eGFR和血钾水平判定。患者在接受非奈利酮起始治疗4周内，应及时监测血钾与eGFR水平。该患者起始非奈利酮10 mg QD治疗1个月后UACR显著降低，降幅达87%，3个月后UACR降低至接近正常水平，降幅达96%，效果非常理想。治疗前后血压无明显变化，血钾在正常范围内小幅波动。非奈利酮降低UACR呈剂量依赖性，可将非奈利酮调整至20 mg标准剂量治疗以进一步降低UACR。可见，重视蛋白尿的早期管理，推动治疗关口前移，早期足量使用非奈利酮，可以为患者带来最大化获益。
非奈利酮（可申达®）是首个获批的非甾体类MRA，其对MR具有更高的选择性、更强的亲和力，能够全面高效地阻断醛固酮导致的MR过度激活，直击炎症纤维化的病理生理本质[8]，是目前唯一有直接肾心获益的非甾体类MRA。
多项循证医学证据证实非奈利酮具有明确的肾心获益。FIDELITY研究汇总了FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究的患者数据，结果证实，非奈利酮显著降低T2DM合并CKD成人患者肾脏复合终点（肾功能衰竭、至少4周eGFR较基线持续下降≥57%、肾脏死亡）风险23%，降低心血管复合终点风险14%，用药4个月降低UACR达32%且保持稳定[9]。基于随机对照试验（RCT）结果，多国指南/共识均提出，非奈利酮在糖尿病合并CKD常规治疗的基础上可进一步降低患者肾心不良事件的发生风险[10-12]，肯定了非奈利酮的临床获益。
FINE-REAL研究在真实世界中进一步证实了非奈利酮适用人群的广泛性及安全性，为临床实践中使用非奈利酮提供了重要的证据支持。该研究纳入不同程度蛋白尿（伴微量及大量蛋白尿患者各占28%）、不同CKD分期（1~4期，其中4期占12%）的患者，经非奈利酮治疗后，均无不良反应发生，提示在真实世界中，非奈利酮具有广泛的临床适用性且耐受性良好[13]。
作者简介
邹丛
主任医师，医学硕士，南昌大学第四附属医院内分泌科，江西省医学会内分泌学分会青委会副主任委员，江西省研究型医院学会内分泌代谢病分会委员，江西省整合医学学会内分泌与糖尿病学分会委员，主持并参与国家自然科学基金多项、以第一作者或通，讯作者发表SCI收录论文多篇。
点评专家简介
张美英
南昌大学第二附属医院内分泌科负责人，主任医师、教授、硕士生导师，中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员，江西省医学会内分泌学分会副主任委员，江西省医师协会内分泌代谢科医生分会副会长，江西省研究型医院中西医结合内分泌学会副主任委员，江西省保健学会骨质疏松与骨病学会副主任委员，江西省骨质疏松与骨矿盐疾病学会委员，《南昌大学》学报及《实用临床医学》杂志审稿专家
程宗佑
江西省人民医院内分泌科负责人，主任医师；江西省保健学会第一届内分泌学分会主任委员；江西省医学会第八届内分泌学分会副主任委员
参考文献
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13. Nicholas, et al. Interim Results from FINE-REAL: A Prospective Study Providing Insights into the Use of Finerenone in Routine Clinical Settings. Presented at 2023 ASN.
