撰文：海军军医大学 鹌鹑
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
间充质干细胞（MSCs）治疗系统性红斑狼疮（SLE）是一种新兴的治疗方法，近年来引起了广泛关注。间充质干细胞具有强大的免疫调节特性，能够纠正SLE这一自身免疫性疾病患者体内失衡的免疫系统。我国专家就应用间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮已达成共识。本文通过汇总临床案例，帮助大家从间充质干细胞的类型选择、给药方案、干细胞含量、不同文献报道的临床效果等角度了解间充质干细胞与系统性红斑狼疮。
系统性红斑狼疮（SLE）是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性疾病。正常的免疫系统可以保护人体免受病毒、细菌等致病微生物的侵扰，系统性红斑狼疮（SLE）病人的免疫系统却产生自身抗体，攻击自身细胞，造成组织损伤及器官功能障碍，严重的甚至死亡。糖皮质激素和免疫抑制剂是SLE的主要治疗手段，不仅副作用大，而且对部分病人无效。
近年来，随着临床研究的进展，间充质干细胞（MSCs）已成为了系统性红斑狼疮的临床新选择。根据我国《中华风湿病学》杂志发表《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》（下称《专家共识》），“多项临床研究已证实间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮患者安全且有效。间充质干细胞治疗大大提高了系统性红斑狼疮患者的疗效，改善了系统性红斑狼疮患者的生存质量和预后。”
间充质干细胞（MSCs）是一种具有自我更新和多向分化能力的成体干细胞，它们存在于骨髓、脂肪、脐带等多种组织中。MSCs不仅能够分化为骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞等，还具有强大的免疫调节能力，能够修复慢性炎症或自身免疫性疾病所致的组织或器官损伤。共识指出，目前全世界约有1500多例系统性红斑狼疮患者接受了间充质干细胞治疗。
接下来让我们一起来看一下间充质干细胞在SLE中有哪些具体的应用。
案例一：间充质干细胞治疗使患者的指标保持在正常范围
细胞类型：UC-MSC
患者数量：9名
方案：在第 0 天和第 7 天，每公斤体重静脉输入 100 万个细胞。
结论：异体移植UC-MSCs在SLE患者中具有良好的安全性。
在输注间充质干细胞（MSC）临床治疗SLE领域中，我国孙凌云教授带领的团队，是国际开展最早、例数最多、随访时间最长。该团队曾对9名难治性SLE患者进行了一项临床试验（识别号：NCT01741875）[1]。
所有患者都完成了两次脐带间充质干细胞的输注。
图片来自文献[1]
经过输注MSCs治疗后，随访6年间，患者外周血白细胞计数、红细胞计数、血小板计数均无明显变化。肝功能泛函分析显示，MSCs输注后血清丙氨酸转氨酶、谷丙转氨酶、总胆红素和直接胆红素均保持在正常范围。心电图和胸部造影均未发现新发异常。此外。血清肿瘤标志物（包括AFP、CEA、 CA125 和 CA199）没有升高。
案例二：间充质干细胞改善难治性狼疮患者的指标和功能
细胞类型：BM-MSC
患者数量：15名
方案：单次静脉注射1 x 10^6个细胞/公斤体重
结论：MSCT治疗难治性狼疮患者可改善病情活动度、血清学指标并使肾功能稳定[2]。
图片来自文献[2]
该研究共纳入 15 例持续活动性 SLE 患者，随访时间平均为 17.2±95.0 个月，共 13 例随访时间超过 12 个月。所有患者在接受间充质干细胞治疗后，临床症状均有所改善，SLE疾病活动指数（SLE DAI）和 24 小时蛋白尿均明显降低，抗 dsDNA 水平降低。在 2 例患者中观察到肾小球滤过率改善，并进行了正式测试。非肾脏相关表现也明显改善。没有严重不良事件报告。
案例三：81例患者随访5年，患者总生存率达84%
细胞类型：BM-MSC、UC-MSC
患者数量：81名
方案：首次BM-MSC+后续UC-MSC；全程UC-MSC；单次注射或多次注射；静脉注射1 x 10^6个细胞/公斤体重
结论：异体移植MSC安全有效，可导致SLE患者长期临床缓解。
2018年，《STEM CELL REPORTS》发表了一项针对81名重度难治性系统性红斑狼疮患者的II期临床试验[3]。试验中，患者接受了异体骨髓或脐带间充质干细胞的静脉输注治疗，并随访了平均5年。
该研究中，22名患者第一次细胞治疗使用的是异体骨髓间充质干细胞。其中4名患者因病情复发，在第二次接受了脐带间充质干细胞治疗。另有2名患者在第一次治疗后又接受了2次脐带间充质干细胞输注，有1名患者在第一次治疗后又接受了3次脐带间充质干细胞输注。
81名患者中的其余59人，所有疗程的治疗都选用脐带间充质干细胞，其中7例接受了二次细胞输注，1例接受3次细胞输注，1例接受了4次细胞输注。静脉输注细胞量为1×10^6个/Kg。
间充质干细胞移植后患者的生存和临床缓解总体生存（A）和完全临床缓解（B）
5年后，患者总生存率达84%，34%的患者达到临床缓解，24%的患者出现复发。患者的疾病活动指数评分、血液指标和蛋白尿水平均有改善。此外，该疗法还改善了多个器官功能，如间质性肺炎、肺出血等症状得到改善。
尽管间充质干细胞治疗显示出巨大的潜力，但仍需注意，目前的研究成果主要基于临床试验和小规模样本，长期疗效及副作用仍需进一步研究和观察。因此，对于间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的选择，需要在医生的指导下进行，以确保安全和有效。
在国内，专家组对间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的适应证、用法、输注次数及细胞数、输注前用药及输注后合并用药以及在合并其它自身免疫病、缓解后复发等情况时的应用推荐意见。
小结
作为一种难治性免疫系统疾病，系统性红斑狼疮给患者带来了极大的生命威胁和健康的困扰。临床医生如何为系统性红斑狼疮患者保驾护航，就目前有限的治疗手段而言，他们正承受着巨大挑战；所幸，再生医学理念的提出及大跨步发展，让间充质干细胞疗法进入到临床工作者们的视野中，在诸多的临床案例中，间充质干细胞已经帮助红斑狼疮患者获得了生命的延长和质量的提升。间充质干细胞通过特异、精准调节免疫细胞的增殖与凋亡，有效避免免疫耐受，直达该病病灶，从而有效阻断疾病进程，被认为在该疾病治疗领域具有广阔的前景。希望随着研究的进展，间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的研究可以获得更加突破性的进展，让更多患者获得健康的改善，并帮助他们远离病痛、延长生命。
参考文献：
[1] Wang D, Niu L, Feng X, Yuan X, Zhao S, Zhang H, Liang J, Zhao C, Wang H, Hua B, Sun L. Long-term safety of umbilical cord mesenchymal stem cells transplantation for systemic lupus erythematosus: a 6-year follow-up study. Clin Exp Med. 2017 Aug;17(3):333-340. doi: 10.1007/s10238-016-0427-0. Epub 2016 Jun 7. PMID: 27270729.
[2]Liang J, Zhang H, Hua B, Wang H, Lu L, Shi S, Hou Y, Zeng X, Gilkeson GS, Sun L. Allogenic mesenchymal stem cells transplantation in refractory systemic lupus erythematosus: a pilot clinical study. Ann Rheum Dis. 2010 Aug;69(8):1423-9. doi: 10.1136/ard.2009.123463. Erratum in: Ann Rheum Dis. 2011 Jan;70(1):237. PMID: 20650877.
