随着人口老龄化进程加剧、基层诊疗水平提高，以及患者就诊意识改善等多因素的驱动，中国血液肿瘤的发病率和检出率均呈上升趋势。根据2022年统计数据，我国男性淋巴瘤、白血病的发病率和死亡率均为第10位4。近年来，由于创新疗法和前沿治疗技术不断涌现，患者生存得到显著改善。2023年我国获批的血液肿瘤新药共有7款（包括阿可替尼胶囊、泽贝妥单抗注射液、注射用盐酸可泮利塞、伊基奥仑赛注射液等），主要涵盖ADC药物、BTKi、CD20单抗及CAR-T疗法。本期文章将从血液肿瘤治疗相关的热门靶点出发，简要介绍我国部分新药的研发概况。

近年来，抗肿瘤新药研发进展迅速， 肿瘤治疗已经从细胞毒性药物治疗时代进入了以细胞遗传学、分子生物学、免疫学为基础的靶向治疗和免疫治疗时代。这些疗法的不断开发，也为血液肿瘤的治疗提供了更多选择，使其治疗格局已从单一化疗走向百花齐放。随着这些药物的陆续上市，极大地改善了血液系统肿瘤的治疗效果，部分血液肿瘤患者5年生存期上升至60~90%，逐渐由“不可治愈”变为“可治愈”疾病。

美国评审新药类型主要为新分子实体和新生物制品，而我国评审新药类型主要为化药、生物制品、中药。目前，我国批准的血液肿瘤化药已覆盖多个作用机制靶点，与美国批准的新分子实体靶点较为接近，可用于治疗多类血液系统肿瘤。但生物制品靶点与美国相比仍较为局限，主要用于淋巴组织肿瘤，未有用于髓系肿瘤的药品，且种类较单一。

01小分子药物中，BTKi赛道竞争激烈

2013年全球首个布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）伊布替尼问世，开启了小分子靶向药物治疗时代8。目前已发展至第三代可逆非共价抑制剂9。截止目前，全球范围内共有6款BTKi获批用于治疗血液肿瘤，中国已上市4款BTKi（伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼、奥布替尼）。其中，泽布替尼是目前获批治疗血液肿瘤种类最多的二代BTKi，也是首个覆盖FL的BTKi。奥布替尼的开发紧随其后。国内企业海博为药业、麓鹏制药、明慧医药以及和正医药等也在积极布局。

02BCL-2抑制剂赛道潜力巨大，国内多家药企抢滩布局

B淋巴细胞瘤-2基因（BCL-2）在细胞凋亡中发挥重要作用，BCL-2基因突变是导致血液肿瘤的主要因素。2016年，全球首款BCL-2抑制剂维奈克拉获FDA批准上市。目前为止维奈克拉仍是全球唯一获批上市的通过调控细胞凋亡治疗血液肿瘤的药物，因此未来该领域发展潜力巨大。目前包括百济神州和亚盛医药、复星医药等企业在内的适应症布局基本都参考了维奈克拉，其中研发进度最快的是百济神州，已进展至III期临床。

03FLT3抑制剂不断优化迭代，国内多家企业竞争激烈

FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）基因突变在急性髓系白血病（AML）中发生率最高，且与不良预后相关10。目前已有第一代、第二代FLT3抑制剂先后进入临床研究，其中米哚妥林、吉瑞替尼、奎扎替尼已被FDA批准用于AML患者的治疗。2021年，吉瑞替尼获得我国NMPA批准上市。国内针对FLT3突变的AML治疗的市场竞争愈演激烈。目前进度最快的是石药集团、东阳光药业和以岭药业，已进展至III期。其次是合源药业、再极医药和贝达药业，也已进展至II期。

04PI3K抑制剂的研发进展

磷酸肌醇3-激酶（PI3K）可通过影响B细胞生存及肿瘤微环境介导大部分NHL的发生发展。因此抑制PI3K信号通路，可导致肿瘤细胞周期循环受阻、阻碍肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。截止目前，国内已上市的PI3K抑制剂有三款，分别为石药的度维利塞、恒瑞医药/璎黎药业的林普利塞、拜耳的可泮利塞。国内研发进度最快的PI3K抑制剂Parsaclisib已进入临床III期。其次必贝特、圣和药业、和黄医药以及中国生物制药也进展至临床II期。

05HDAC抑制剂的研发进展

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）能通过诱导细胞增殖、细胞迁移、血管生成和抑制凋亡等生物学途径，促进肿瘤发生发展。目前，全球已经批准上市的HDAC抑制剂共有5款：伏立诺他、罗米地辛、贝利司他、帕比司他为美国FDA批准上市，用于治疗外周T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤；西达本胺（微芯生物）由我国NMPA于2014年批准上市，用于治疗外周T细胞淋巴瘤。

其他国内研发进度最快的恩替诺特、艾贝司他和帕比司他，均已进入临床III期；双替尼他、普依司他正在开展临床II期。

06IDH抑制剂或成为下一片“应许之地”，本土探索尚处早期

异柠檬酸脱氢酶（IDH）是一类重要的代谢酶，参与分解营养物质并为细胞提供能量。IDH突变会产生一种能改变细胞遗传程序的分子，阻止细胞成熟。IDH1或IDH2突变是各种类型的血液肿瘤和实体瘤中常见的基因变异，AML患者中约有20%伴有IDH突变。

目前国内在IDH抑制剂布局相对空白。和黄医药研发进度较快，已进入临床III期，正大天晴和圣和药业的研究尚处于临床I期。

07基石药业、康方生物以及百济神州等企业领跑PD-1/PD-L1单抗市场，CD20xCD3双抗赛道加速厮杀，康诺亚、再鼎、嘉禾抢滩布局

在PD-1/PD-L1单抗产品中，主要布局的企业是基石药业、康方生物、百济神州、信达医药、恒瑞医药、誉衡生物等企业。其适应症主要集中在复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤，以及复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。其他布局的企业还包括新时代药业、百利药业，以及大有华夏等。

CD3/CD20是目前竞争最为激烈的双抗靶点组合之一，作用机理较为明晰，主要是通过结合B细胞表面的CD20和T细胞表面的CD3两个不同的靶点，将T细胞募集至肿瘤细胞周围，并激活T细胞来杀灭肿瘤细胞；国内自研产品中，康诺亚与诺诚健华的CM355、嘉和生物的GB261、天广实的MBS303进度靠前已进入临床II期。

08CAR-T产品上市5款，在研超20款，国内CAR-T疗法持续升温

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法是指通过基因修饰技术将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合而被激活、增殖，从而发挥靶向杀伤肿瘤细胞的作用11。目前，中国已获批5款CAR-T产品，包括科济药业的泽沃基奥仑赛注射液、复星凯特的阿基仑赛注射液（CD19）、药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液（CD19）、驯鹿生物的伊基奥仑赛注射液（BCMA）以及合源生物的纳基奥仑赛注射液（CD19）。

总结

综上来看，目前小分子靶向药物仍占主导地位，BTKi赛道最为拥挤，FLT3抑制剂和HDAC抑制剂有较多产品进入临床试验III期。大分子药物中，PD-1/PD-L1从实体瘤向血液瘤溢出的现象明显，CD20xCD3双抗和CAR-T疗法持续升温。未来，新一代细胞免疫治疗如CAR-NK疗法、疫苗疗法、病毒疗法等治疗模式或将进一步丰富血液肿瘤治疗格局。

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