——Donald Seldin Lecture演讲者专访 | WCN 2024在2024国际肾脏病学会（ISN）世界肾脏病学大会（WCN 2024）上，意大利比萨大学内科教授、临床生理学研究所CNR（国家研究委员会）高级研究员Ele Ferrannini教授进行了Donald Seldin演讲——Insights into SGLT2 Inhibitors: A Story of Discovery。Ele Ferrannini教授在糖尿病、代谢、高血压等领域发表原创论文700余篇，并发表多篇综述和教材章节。他目前的研究领域包括胰岛素抵抗和动脉粥样硬化、胰岛素分泌的病理生理学、肥胖症胰岛素高分泌的发病机制及减肥作用、糖尿病患者冠状动脉粥样硬化、成人糖尿病微血管功能障碍和蛋白尿的发病机制。Ferrannini教授的报告让我们对SGLT2抑制剂的心肾保护作用机制有了更深的了解，肾医线特在WCN 2024大会现场对他进行了专访。 肾医线：恭喜您进行备受瞩目的Donald Seldin Lecture。您能详细阐述一下您希望通过“SGLT2抑制剂的洞察：发现之旅”这一演讲传达的关键信息吗？ Ele Ferrannini教授：由于可以提供心肾保护作用，SGLT2抑制剂已经成为非常受欢迎的药物，这也是我本次演讲的出发点。 SGLT2抑制剂的作用机制仍然存在诸多不明确之处，但其对血糖、体重和血压的影响是已知的。事实上，SGLT2抑制剂最初是作为抗糖尿病药物开发的。但当偶然间发现它们还能降低心力衰竭和肾脏疾病进展等重要结局的风险时，人们开始思考这些SGLT2抑制剂产生这些长期影响的机制是什么。所以，我报告的目的是描述到目前为止这些已被证明的机制是什么，尽管这些机制可能无法解释所有现象。 总有更多未知等待我们去探索，但它们确实指向了尿糖是主要的驱动力，是初始触发因素。原因很简单：这种转运蛋白几乎只在近端肾小管中表达，其主要功能就是重吸收过滤的葡萄糖。因此，当使用抑制剂分子阻断它时，预期的结果是尿中葡萄糖排泄增加，即糖尿。我试着将这与下游发生的变化联系起来，这些变化部分是血液动力学的，部分是代谢的。 在血液动力学方面，由于渗透性利尿和排钠作用，红细胞压积增加，肾小球滤过率（GFR）降低，血红蛋白也增加。所有这些导致心脏前负荷减少，同时增加了氧气和血红蛋白向心脏的输送。同时，由于相同的血液动力学机制，血压降低，从而减少了心脏的后负荷。因此，工作负荷减少和外周阻力降低，心脏需要做的功更少。所以，这对正常心脏来说不会造成任何问题，但对于处于衰竭边缘的心脏，就会起到保护心脏的作用。 在代谢方面，我们发现新陈代谢发生了转变，从主要依赖葡萄糖转变为主要依赖脂肪酸，而正是由于失去葡萄糖使血浆胰岛素浓度降低，导致了这种代谢的转变。这种转变，至少在定量关联方面，即游离脂肪酸和酮体水平的增加，与心力衰竭的改善有关。 我演讲的第二部分是讨论肾脏，SGLT2抑制剂在肾脏的机制可能部分相似，部分不同。我利用我们从两项试验（CANVAS和CREDENCE）的患者层面分析中得出的数据进行了论证，这两项试验都是在2型糖尿病和高心血管风险患者中进行的，而CREDENCE试验中还包括蛋白尿患者。通过访问这些数据，我们可以比较两个试验中的影响（例如，游离脂肪酸）。我们发现了这些对心脏的影响，与对肾功能损害的进展是相同的或相似的。 最近我们发现的另一个值得更详细研究的代谢介质是循环中乳酸水平。我认为乳酸是重要的能量底物，处于应激状态的肾脏可能会从像乳酸这样的底物所提供的卡路里的增加中受益。相反，由于肾损伤导致的低乳酸水平可能对处于应激状态的肾脏不利，因此这显示出与代谢变化相关的益处。 肾医线：您的研究领域涵盖了糖尿病、新陈代谢和高血压等多个方面。您能突出介绍一下您当前研究项目中取得的一些最具有突破性的发现吗？ Ele Ferrannini教授：我最初开始研究胰岛素抵抗，开发了在体内量化胰岛素抵抗的方法，并在不同群体如正常人、糖耐量受损者、肥胖和严重肥胖者中进行了量化，还研究了例如减肥手术对其的影响，以及重症监护病房中的压力对其的影响。我发现胰岛素抵抗比与之相关的疾病更为普遍，因为它与多种疾病相关。 然后我开始使用PET扫描研究不同器官中胰岛素抵抗的定位。我们检查了肝脏、肾脏、大脑，以及常见有胰岛素抵抗迹象的部位即骨骼肌和脂肪、心脏。完成这些后，我再次研究了β细胞功能，从测量β细胞功能的方法学挑战开始。我们开发了一个β细胞功能的数学模型，并用它来记录2型糖尿病和1型糖尿病患者中β细胞功能的丧失。这是我目前的主要项目之一，因为现在有药物可用于维持1型糖尿病患者中的β细胞。然后我们研究了高血压，因为我们发现原发性高血压也是胰岛素抵抗的一个模型；既然我们已经涉足这个领域，我们也研究了高血压的某些方面，如内皮功能障碍对高血压的贡献。