导语：本文深入探讨了血浆蛋白在心血管疾病中的潜在作用，通过大规模蛋白质组学分析，揭示了与冠心病和动脉粥样硬化密切相关的生物标志物，为心血管疾病的精准医疗提供了科学依据。
心血管疾病一直是全球范围内的主要死亡原因，其中动脉粥样硬化引发的中风和冠心病尤为突出。近年来，随着组学技术的发展，蛋白质组学作为一项高通量方法，为深入理解动脉粥样硬化的病理机制提供了新的视角。
2024年5月，心血管糖尿病学领域的一项重要研究在Cardiovascular Diabetology杂志上发表，题为“Plasma proteome association with coronary heart disease and carotid intima media thickness: results from the KORA F4 study”的文章，通过深入分析血浆蛋白水平与冠心病(CHD)及颈动脉内膜中层厚度(CIMT)之间的关联，为心血管疾病的早期诊断和治疗提供了潜在的生物标志物。
本研究是一项基于人群的队列研究，旨在探索血浆蛋白水平与冠心病及动脉粥样硬化标志物之间的关联。研究分为发现阶段和复制阶段。在发现阶段，研究者从KORA F4队列中随机选取了1000名参与者，利用基于寡核苷酸的SOMAscan蛋白质组学平台对血浆蛋白水平进行了定量分析。复制阶段则从KORA F3队列中抽取了与F4匹配的病例对照样本，采用基于ELISA的方法对galectin-4进行了测量。
研究结果血浆蛋白与冠心病的关联性分析在KORA F4队列的发现阶段，研究者运用SOMAscan技术对1000名参与者的血浆蛋白水平进行了定量分析。通过逻辑回归模型，发现在年龄性别调整模型中，有五种蛋白与冠心病(CHD)显著相关，包括galectin-4 (LGALS4)、renin (REN)、cathepsin H (CTSH)以及凝血因子X和Xa (F10)。然而，在进一步调整了BMI、吸烟状态、体力活动、糖尿病状态、高血压状态、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯水平后的全模型分析中，只有galectin-4保持了与CHD的显著正相关（OR = 1.58, 95% CI = 1.30～1.93）。这一发现在KORA F3队列中通过ELISA方法得到了复制（OR = 1.40, 95% CI = 1.09～1.88），这表明galectin-4可能是冠心病的一个潜在生物标志物（见图1）。
图1 血浆蛋白与冠心病（CHD）之间的关联
血浆蛋白与颈动脉内膜中层厚度的相关性对于颈动脉内膜中层厚度(CIMT)，作为动脉粥样硬化的一个早期标志，研究发现在年龄性别调整模型中，有四种蛋白与之显著相关，包括细胞质蛋白NCK1、胰岛素样生长因子结合蛋白2 (IGFBP2)、生长激素受体 (GHR)以及GDNF家族受体α-1。在全模型中，只有NCK1与CIMT保持显著正相关（β = 0.017, p-value = 1.39e-06），这表明NCK1可能在动脉粥样硬化的发展中起着重要作用（图2）。
图2 全面调整模型分析预测的与冠心病相关蛋白galectin-4和NCK1的上游调控因子及其相互作用网络
系统生物学分析揭示潜在生物学机制通过对与CHD和CIMT名义上相关的蛋白进行系统生物学分析，研究者发现了一些可能的生物学途径和机制。对于CHD，涉及galectin-4的显著因果网络预测了过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARA)的激活，这可能直接增加galectin-4的表达。对于CIMT，涉及NCK1的显著因果网络预测了白细胞介素-9 (IL-9)作为抑制的上游调节因子，可能间接影响NCK1的表达。
总结本研究采用了全面的蛋白质组学方法，覆盖了血浆中低丰度水平的蛋白质。通过无假设分析，研究者能够广泛地分析与CHD和CIMT相关的血浆蛋白。此外，研究还利用独立样本和替代测量技术对初步结果进行了验证，提供了绝对浓度的测量值。尽管本研究在患者CHD严重程度的区分上可能存在不足，但其横断面设计为我们提供了一个独特的视角，以理解血浆蛋白质组与心血管疾病之间的复杂关系。galectin-4作为与CHD相关的新生物标志物的发现，为未来心血管疾病的预防和治疗提供了新方向。
参考文献Elhadad MA, Del C Gómez-Alonso M, Chen CW, et al. Plasma proteome association with coronary heart disease and carotid intima media thickness: results from the KORA F4 study[J]. Cardiovasc Diabetol. 2024, 23(1):181. doi: 10.1186/s12933-024-02274-3.
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