【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤之一。CRC肿瘤是一个复杂的异质性细胞系统，由突变的癌细胞、基质成纤维细胞和肿瘤微环境中的多种免疫细胞组成。早期局部阶段的CRC可以通过手术治疗，但一旦癌细胞发生转移，辅助治疗的耐药性就变得普遍，迫切需要新的治疗选择。1988年的基础观察首次将CRC确定为APC、KRAS和TP53基因中逐渐积累的体细胞突变的疾病，而当代的测序工作进一步揭示了SMAD4、PIK3CA、TGFBR2和BRAF基因突变在CRC肿瘤中也经常出现。此外，家族性腺瘤性息肉病（FAP）的胚系APC基因突变使患者易于患上CRC，且CRC发生的突变对于其转移和肿瘤的维持也尤为重要。因此，CRC传统上被认为是一种由基因驱动的癌症，其中连续的肿瘤发生突变赋予上皮干细胞相对于稳态上皮的优势，导致侵袭性原发性肿瘤和转移。

2024年3月，《Trends in Cancer》杂志发表了题为《Plastic persisters: revival stem cells in colorectal cancer》的综述文章，首次系统性地阐述了非遗传可塑性在结直肠癌（CRC）发展中的核心作用。文章指出，肿瘤的表型可塑性（phenotypic plasticity）也是肿瘤适应环境压力、发展转移和产生治疗抵抗性的关键。

该研究是一项综述研究，旨在整合当前关于结直肠癌中再生干细胞（Revival colonic stem cells，revCSCs）的发现，并探讨其在肿瘤发展和治疗中的作用。研究通过搜集和分析现有的文献资料，结合作者在肿瘤干细胞领域的深入理解，对revCSCs的特性、功能及其在CRC治疗中的意义进行了全面的阐述。

结直肠癌干细胞的非遗传可塑性

结直肠癌（CRC）中的干细胞表现出显著的非遗传表型可塑性。这种可塑性被认为是肿瘤发展、转移和治疗抵抗的关键驱动因素。文章指出，revCSCs与常规的proCSCs（proliferative CSCs）相比，更倾向于生存而非快速增殖，这在肿瘤的起始和转移中发挥了至关重要的作用。

RevCSCs在肿瘤形成和化疗抵抗中的作用

作者强调了revCSCs在原发肿瘤形成中的关键角色，其通过YAP信号通路在化疗压力下存活并重新填充肿瘤。在CRC的四个共识分子亚型（CMSs）中，尤其是高度基质的CMS4亚型，revCSCs的丰富预示着更差的治疗响应和预后。

化疗诱导干细胞的可塑性

研究揭示了化疗药物如5-氟尿嘧啶（5-FU）能够诱导CRC细胞进入慢周期状态，这种状态与revCSCs的特征相符。低剂量化疗不仅诱导YAP表达，还能在患者衍生的类器官（PDOs）中诱导完整的revCSC命运转换，这一发现为理解化疗抵抗提供了新的视角。

RevCSCs在转移中的功能

文章进一步探讨了revCSCs在CRC转移中的作用，指出早期播散的肿瘤细胞利用revCSC程序在循环中生存并播种微转移灶。这些细胞在转移部位建立后，能够从慢周期的revCSCs转变为增殖性的proCSCs样命运，形成大的转移灶。

干细胞可塑性与治疗策略

作者讨论了干细胞可塑性对CRC治疗策略的影响，提出了通过靶向YAP-TEAD途径或通过激活PI3K信号通路来重新编程revCSCs，使其重新敏感化于化疗的可能性。此外，revCSCs特有的抗原可能成为CAR-T细胞疗法或ADC的理想靶点。

综述的讨论部分强调了非遗传因素在CRC中的重要性，并提出了未来研究的方向。尽管revCSCs在化疗抗性和疾病复发中扮演着关键角色，但它们也为新的治疗干预提供了机会。例如，通过YAP-TEAD抑制剂可能使revCSCs重新敏感化于化疗，或者通过激活PI3K信号通路使慢周期的癌细胞重新进入细胞周期，从而增加化疗敏感性。此外，revCSCs特有的抗原可能成为CAR-T细胞疗法或抗体药物偶联物（ADC）的理想靶点。

参考文献：

Tape CJ. Plastic persisters: revival stem cells in colorectal cancer[J]. Trends Cancer. 2024;10(3):185-195. doi:10.1016/j.trecan.2023.11.003

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编辑：且行

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