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能够进行长期、连续健康监测的皮肤生物电子学为个性化医疗保健中的疾病及时预防、筛查、诊断提供了一条强有力的途径。

水凝胶是一类含水量较高的交联聚合物，因其与生物组织的相似性以及在电气、机械和生物功能工程方面的多功能性，在皮肤生物电子学领域受到了广泛关注。水凝胶皮肤生物电子设备在医疗保健领域有着广泛的应用，如生物识别信号检测、人机界面、伤口愈合和精准治疗。水凝胶皮肤传感器可维持长时间的皮肤附着和高保真健康监测，从而实现早期疾病诊断和及时治疗干预。可长时间连续监测健康状况的水凝胶皮肤生物电子学对于早期疾病检测和治疗至关重要。然而，要设计出能自我粘附在人体皮肤上供每天长期使用（>1 周）的超薄气体渗透水凝胶传感器，是一项巨大的挑战。

来自中国石油大学（北京）的王春雅团队、来自日本东京大学的Takao Someya团队、来自广东以色列理工学院的王燕团队开发了一种约 10 微米厚的聚氨酯纳米网格增强型透气水凝胶传感器，它能自我粘附在人体皮肤上，在日常生活条件下连续 8 天进行高质量的电生理监测。这项研究包括两个关键步骤：(i) 基于明胶的热依赖性相变水凝胶的材料设计；(ii) 通过纳米网格加固实现的坚固超薄几何形状。由此产生的超薄水凝胶厚度约为 10 微米，具有卓越的机械坚固性、高皮肤粘附性、气体渗透性和抗干燥性能。为了突出利用这些共同特点在早期疾病检测和治疗方面的潜在应用，本研究展示了在日常生活条件下使用超薄透气水凝胶进行长达 8 天的长期连续高精度电生理监测。相关工作以题为“A 10-micrometer-thick nanomesh-reinforced gas-permeable hydrogel skin sensor for long-term electrophysiological monitoring”的文章发表在2024年01月10日的国际顶级期刊《Science Advances》。

1. 创新型研究内容

本研究成功开发了一种 10 微米厚的聚氨酯（PU）纳米网状增强透气水凝胶传感器，它可以自我粘附在人体皮肤上，在日常生活条件下连续 8 天进行高质量的电生理监测。这项研究包括两个关键步骤：(i) 基于明胶的热依赖性相变水凝胶的材料设计；(ii) 纳米网状增强的坚固超薄几何结构。将聚氨酯纳米片浸入随温度变化的相变水凝胶溶液中（图 1A），就能轻松实现超薄强化结构。由此产生的超薄水凝胶厚度约为 10 μm，具有卓越的机械坚固性（拉伸应力为 2.5 MPa，拉伸应变高达 696%，1000 次循环拉伸达到 100% 应变）、高皮肤粘附性（面积粘附能为 176.8 μJ cm-2）、气体渗透性（1669.3 g m-2 day-1）和抗干燥性能（皮肤上耐磨超过12 天）。本研究成功展示了使用超薄透气水凝胶长期高保真记录心电图（ECG）、肌电图（EMG）、运动传导速度（MCV）、脑电图（EOG）、脑电图（EEG）、听性脑干反应（ABR）和视觉诱发电位（VEP）信号（图 1B）。

图1 用于长期、连续电生理监测的 10 微米厚纳米网状增强水凝胶

【超薄但具有机械强度的水凝胶的设计与表征】

为了克服机械坚固性与几何形状之间的矛盾，纳米网格增强已被证明是制造坚固聚合物纳米薄膜的有效方法。本研究选择聚氨酯纳米网作为通过电纺丝制造的增强层。为了实现所提出的水凝胶设计，明胶被选为水凝胶的主要基质，因为明胶具有三螺旋结构，其凝胶态和液态之间的相变由温度决定。超薄增强水凝胶是通过将电纺纳米片（密度为 0.3 mg cm-2）在高温（55℃至 75℃）下浸涂到稀释的明胶水凝胶溶液中，然后在生理温度或环境温度下凝胶化而实现的。横截面扫描电子显微镜（SEM）图像显示，10.3μm 厚的增强水凝胶粘附在阳极盘基底上（图 1C）。通过将厚度减小到约 10 μm，水凝胶可以（i）通过降低挠曲刚性显著提高皮肤顺应性，（ii）允许气体/蒸汽从皮肤下方快速扩散。令本研究惊讶的是，自由悬浮的超薄水凝胶可以支撑比自身重量重 248 倍的水，拉伸应力为 2.5 兆帕（图 1D）。这种超薄强韧水凝胶还能快速、可逆地粘附到人体皮肤上，从而实现类似胶带的重复动态粘附（图 1E）。

图2 热响应相变水凝胶材料和超薄水凝胶的表征

为了验证水凝胶材料的热响应液态-凝胶转变特性，本研究分别在高温（55℃）和室温（25℃）下拍摄了照片和红外相机图像（图 2A）。结果表明，水凝胶可在 55℃ 时转变为液态，在 25℃ 时转变为凝胶态。流变实验通过比较无硼砂水凝胶（GGWNa）和 GGBWNa 水凝胶（图 2B）证实了上述结论。随着温度的降低，GGWNa 和 GGBWNa 水凝胶的储存模量 G′和损耗模量 G″ 逐渐增大。在冷却过程中，GGWNa 和 GGBWNa 水凝胶的相应 tanδ（G″/G′）分别在 ~37.0℃和 ~41.0℃ 时降至小于 1，表示它们从粘性液体向粘弹性凝胶状态的转变温度（图 2C）。GGBWNa 水凝胶过渡温度的升高与硼砂诱导的交联密度较高相对应，这意味着 GGBWNa 水凝胶更适合皮肤应用。在加热过程中，GGWNa 和 GGBWNa 水凝胶的 tanδ（G″/G′）呈上升趋势，当温度大于 44℃ 时，tanδ 值大于 1，这表明在高温下凝胶向液态的相变是可逆的。粘性液态和粘弹性凝胶态之间的转变随温度变化，这归因于热引起的水凝胶基质中物理相互作用的破坏和重建。傅立叶变换红外光谱测试进一步研究了含有不同成分的水凝胶（图 2D）。3340 和 1643 cm-1 处的特征吸收带分别与 O─H 伸展振动和氢键振动有关。此外，1070 cm-1 处的吸收峰属于 B─O─C 键的不对称延伸，表明了硼砂的交联作用。

【聚氨酯纳米网状增强水凝胶的机械和粘合特性】

类似混凝土的加固结构被提出来克服水凝胶几何厚度和机械坚固性之间的权衡效应。在拉伸过程中，由于可拉伸的网状结构和弹性水凝胶材料的作用，纳米嵌体变长；应变释放后，变长的纳米嵌体又恢复到原来的状态。图 3A 表明，聚氨酯纳米网格增强水凝胶的拉伸强度明显高于纯聚氨酯纳米网格和 GGBWNa 水凝胶。PU0.3-GGBWNa、PU0.6-GGBWNa 和 PU1.1-GGBWNa 的拉伸应变分别达到 606 ± 29.6%、696 ± 26.3% 和 646 ± 11.9%。正如预期的那样，纳米网密度越高，水凝胶的杨氏模量和韧性越高（图 3B）PU0.3-GGBWNa、PU0.6-GGBWNa 和 PU1.1-GGBWNa 的杨氏模量和韧性分别从 4.4 ± 0.8 kPa 和 7.3 ± 1.0 kJ m-3 增加到 19.1 ± 3.1 kPa 和 44.8 ± 7.8 kJ m-3。在纳米介质密度为 0.3 mg cm-2 的相同条件下，由于纳米介质含量较低，较厚的水凝胶表现出较低的杨氏模量和韧性。与之前基于明胶的脑电图水凝胶传感器的研究相比，本研究成功制备出了厚度小 1000 倍的超薄水凝胶，但拉伸性却高出 1.2 倍。循环拉伸实验表明，这种超薄水凝胶可以在 100%应变下经受 1000 次拉伸和释放循环（图 3C）。由于粘弹性水凝胶中的能量耗散，第一个拉伸加载/卸载循环出现了明显的滞后环；随后几乎重叠的拉伸应力曲线表明，由于水凝胶基质中物理相互作用的快速解离和恢复，超薄水凝胶具有很强的抗疲劳性。值得注意的是，超薄水凝胶的杨氏模量低于人体皮肤的杨氏模量（0.1 至 2 兆帕），因此作为皮肤传感器具有很高的保形性。

图3 聚氨酯纳米网状增强水凝胶的机械和粘合特性

【在日常生活条件下利用超薄水凝胶进行长期、连续的高保真心电图监测】

要获得长期高质量的电生理信号，一个重要的标准是在电极和人体皮肤之间构建一个稳定的低阻抗界面。如图 4A 所示，在 100 Hz 频率下，超薄水凝胶（31.3 千欧，约 10 微米厚）的皮肤-电极阻抗低于商用凝胶（57.5 千欧，约 1 毫米厚）。两者的阻抗都很低，足以记录生物电信号。超薄水凝胶的低阻抗归因于：(i) 9.3 ± 0.5 S/m 的高离子电导率；(ii) 水凝胶材料的高自粘性将水凝胶与人体皮肤之间的界面间隙降至最低。随后，本研究将超薄水凝胶用于长期、连续的无线心电图监测（图 4B 至 F）。图 4B 展示了用于心电图监测的超薄水凝胶的放置位置：两个超薄水凝胶自行粘贴在受试者的胸部，并连接到带有蓝牙组件的便携式无线模块，以实时收集心电信号。超薄水凝胶成功捕获了特征波形，信噪比（SNR）高达 32.8 ± 1.6 dB，而商用凝胶显示的波形相似，但信噪比（SNR）较小，仅为 29.7 ± 1.0 dB（图 4C）。此外，超薄水凝胶检测到的静息心率与商用光电脉搏图一致，验证了其准确性。为了评估汗液的影响，本研究进行了一项实验，以检查在运动出汗时监测心电图的电极能力。结果显示，在剧烈运动 20 分钟后，可分辨出信息丰富的心电图波形，信噪比为 31.1 ± 2.2 dB，表明出汗对心电图监测的影响可以忽略不计。主要原因可能是：(i) 超薄水凝胶具有良好的气体/蒸汽渗透性；(ii) 汗液使温度和离子传导性略有升高，从而降低了皮肤接触阻抗。考虑到明胶水凝胶的亲水性，需要进一步系统研究其在汗液条件下的长期稳定性。

图4 在日常生活条件下利用超薄水凝胶进行长期、连续的高保真心电图监测

【利用超薄水凝胶进行其他长期高保真电生理监测】

本研究进一步利用超薄水凝胶进行了其他电生理监测，如 EMG、MCV、EOG、EEG、ABR 和 VEP。在 EMG 监测中，本研究在肱二头肌上放置了两块超薄水凝胶，并使用商用凝胶作为对照样本。当受试者握拳时，超薄水凝胶采集的信号呈现出类似的波形，信噪比为 38.2 dB，而商用凝胶的信噪比为 38.4 dB。连续佩戴 24 小时后，超薄水凝胶可获得平均信噪比为 37.8 分贝的高质量肌电信号。对于 MCV 信号，通常使用电流来刺激人体的肌肉和神经，从而诊断外周运动神经是否处于良好状态。如图 5A所示，将两片超薄水凝胶置于髋关节腔上，通过刺激外周神经来捕捉 MCV 信号。图 5B 显示，超薄水凝胶和商用凝胶都表现出双向高振幅波形，通常呈“M”形。超薄水凝胶采集信号的持续时间（0.7 毫秒）与商用凝胶（0.7 毫秒）相当。而超薄水凝胶采集信号的振幅（8.7）高于商用凝胶（7.4）。图 5C 展示了超薄水凝胶在眼电图监测中的应用。当受试者的视线不断左右移动时，可以直观地看到超薄水凝胶和商用凝胶记录的具有代表性的周期性眼动图信号（图 5D）。由于微伏范围的微弱信号和浓密毛发的干扰，很难采集到高质量和无创的脑电信号。本研究根据 10 至 20 国际EEG系统在前额放置了两个超薄水凝胶（图 5E）。超薄水凝胶获得的脑电信号在信号振幅和功率谱密度方面的差异可以忽略不计，即使佩戴 24 小时后也是如此（图 5F 和 G）。诱发电位对于神经系统疾病的诊断非常重要，尤其是对于无法自主完成检查的患者。图 5H 展示了头部中央和两只耳朵上的水凝胶涂层，作为 ABR 信号监测的参考电极。用一定强度的声音刺激耳朵可产生 ABR 波形。通过听觉刺激可在 10 毫秒内成功捕获特征波形（I、II、III、IV 和 V），这意味着受试者的听觉功能正常（图 5I）。

图5 利用超薄水凝胶进行其他长期高保真电生理监测

2. 总结与展望

与本研究团队之前开发的明胶基温控相变可涂覆生物凝胶用于 3 天间歇性健康监测相比，目前的超薄透气水凝胶可在日常生活条件下实现 8 天连续健康监测。总之，导电水凝胶皮肤传感器利用可逆热响应相变特性和纳米纤维增强策略，从体积庞大、易碎且气体渗透性有限的形状因素发展到坚固、薄且气体渗透性极佳的几何形状。然而，为了适应极端条件，如极端温度、湿度、机械损伤和酸碱环境，需要开发先进的材料，同时获得相应的适应性能，以实现皮肤的长期、连续应用。此外，还需要结合人工智能，实现数字健康领域的高精度诊断和治疗，以及人/脑/机接口的精确控制。这项研究为开发可长期应用的水凝胶皮肤生物电子学提供了前景广阔的材料和工程解决方案，是向无创个性化医疗迈出的重要一步。

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