一切生物都由细胞组成，细胞是生物体结构和功能的基本单位。有些生物如细菌以单细胞生物的形式存在，而有些生物包括人类的组成极其复杂，由无数个协同工作的细胞组成，这些细胞精密排布、各司其职、共同协作。

公开资料显示，人体约有亿万个细胞，成年男性体内平均有大约 36 万亿个细胞，而成年女性体内平均有 28 万亿个细胞。

在多细胞系统中，细胞并非孤立地发挥作用，而是会受到其空间位置和微环境的影响。比方说，细胞之间的关系以及它们在组织样本中的相对位置对于深入理解疾病病理学至关重要。而当前常用的单细胞组学技术无法捕捉细胞的空间信息，揭示细胞间通讯的局部网络，这往往会使得样本丢失部分关键信息。

在此背景下，科学家们开始积极探索空间多组学技术，这一技术可以通过从多个空间尺度获得信息帮助研究人员深入理解生物体内复杂的细胞相互作用、信号通路、调控机制等生物学问题，已经被视为生命科学领域的“下一个风口”。

宾夕法尼亚大学助理教授邓彦翔专注于此，他开发了两项全新的空间组学技术 Spatial-CUT&Tag 和 Spatial-ATAC-seq，首次实现了在空间和全基因组水平上观察组织发育的表观遗传机制。凭借在空间组学技术领域取得的突破性进展，邓彦翔入选了 2023 年度《麻省理工科技评论》中国区“35 岁以下科技创新 35 人”。

图 | 邓彦翔博士

邓彦翔在美国伦斯勒理工学院获得机械工程博士学位，后在耶鲁大学生物医学工程系樊荣教授实验室从事博士后研究。目前在宾夕法尼亚大学病理学与检验医学系组建独立实验室，重点关注开发新型空间组学技术及其应用。

“我的研究项目集中在空间多组学技术上，最重要的创新要素在于将机械工程的微流控技术、多种生化反应的优化以及大规模测序数据分析结合起来，从而实现了高空间分辨率的基因、蛋白质表达和表观遗传机制分析。这种多学科融合的创新不仅可以提高研究的精确性和效率，也为疾病诊断和治疗提供了全新的视角。”

首次实现空间表观遗传分析，已在推进转化工作

邓彦翔在博士后期间开始从事单细胞测序、单细胞转录组研究，后续转向空间多组学研发。这也成为他目前以及未来的重点研究方向，他的研究范围包括基因组、转录组和表观遗传。

“最初，我们专注于单细胞转录组学，不过后续认识到这种技术具有局限性，它会丢失细胞在组织或器官中的空间分布信息，而细胞的空间排布与其功能密切相关。另一方面，当开发出空间转录组方法后，我们发现仅研究分子层级的转录组信息远远不够，细胞的相互作用机制不仅涉及转录组，还包括上游的表观遗传等，上游因素在基因和转录调控中起着至关重要的作用。”邓彦翔说。

他进一步补充道，到目前为止，还没有任何技术能够实现对基因表达机制方面的高空间分辨率分析。染色质状态决定基因组功能，并以细胞类型特异性的方式进行调节。同时，细胞在组织中的组织方式与它们的功能之间又存在很强的相互联系。因此，我们认为高空间分辨的表观遗传测序技术将为最前沿的空间组学领域开启另一个全新的篇章。

基于这些认知，邓彦翔开始探索一种可以分析表观遗传信息的新方法，他成功开发出两种全新的空间组学技术 Spatial-CUT&Tag 和 Spatial-ATAC-seq，这两种技术从不同的角度解析细胞调控机制。前者利用微流控技术将组织进行空间二维编码，可用于全基因组尺度的空间组蛋白修饰分析；后者可用于空间染色质可及性分析。

具体而言，Spatial-CUT&Tag 利用相应的抗体去标记这些组蛋白修饰，然后利用 pA-Tn5 酶，这种酶能够与标记后的抗体结合，并将相关编码序列插入到目标 DNA 序列中。这个过程利用微流控芯片实现对组蛋白的空间编码，编码完成后，可以通过测序得到所有的基因序列，然后通过计算方法还原出组蛋白在空间上的分布信息。

而研究染色质可及性可以预测基因转录情况，Spatial-ATAC-seq 利用 Tn5 转座酶切割开放的染色质区域，切割后，这些区域可以通过微流控芯片实现空间编码。然后，通过二代测序技术测出这些区域的所有 DNA 序列，接着通过计算方法还原染色质可及性在基因组中的分布情况。

图 | Spatial-ATAC-seq 设计、工作流程和数据质量（来源：Nature）

以癌症为例，利用这些技术可以精确定位癌细胞位置和状态，观察其周围微环境中的其他细胞类型。这些技术还可以揭示在微环境中癌细胞与附近免疫细胞或基质细胞之间的相互作用，而这些信息对理解癌症发生、发展和治疗机制至关重要。

“组蛋白质修饰和染色质可及性是表观遗传学的两个不同方面，通过对表观遗传不同角度的分析，我们可以更全面了解表观遗传对基因表达和细胞功能的调控。更值得一提的是，这两项新技术首次实现在空间和全基因组水平上观察到组织发育的表观遗传机制，并实现与发育和疾病相关的表观遗传调节的空间映射，这是生物医学领域的一项重大突破。”邓彦翔说。

邓彦翔指出，这些技术是一个全新的起点，可以在不同组织上进行更多类似的研究。从长远来看，我们可以利用这些新技术了解不同疾病状态的表观遗传起源，开发表观遗传药物，开辟一条全新的疾病治疗途径。

据邓彦翔透露，这些空间多组学技术已经在一家成立于 2020 年的耶鲁大学衍生公司 AtlasXomics Inc. 推进商业化，技术的应用场景包括用于基础研究和临床转化。公开资料显示，这家初创公司目前完成了约 600 万美元的融资且已经开始提供相关服务。

“空间多组学是一个非常新兴的领域”

空间多组学指的是在同一组织切片上观察和分析多个组学层级的分子信息。传统的技术可能只能单独分析转录组或表观遗传组，而多组学技术则可以在同一切片上同时观察多个分子层面的信息，如转录组和表观遗传组。这种方法可以提供更完整和综合的视角，使研究人员更全面理解细胞和组织的功能和相互作用，有助于揭示更加复杂和深层次的生物学机制。

这是一个非常新兴且热门的领域。2020 年，空间转录组测序被《自然-方法》选定为“年度创新技术”之一。2022 年，国际顶级学术期刊《自然》将空间多组学技术评为“年度七大颠覆性技术”之一。技术的快速发展和广泛关注也反映了其在研究和应用中的潜力和重要性。

邓彦翔坦言，空间多组学之所以重要，关键在于它能够回答许多传统方法无法解决的问题。其可以直接在组织层面观察所有分子层级的表现，揭示细胞之间的相互作用及其对分子状态的影响。通过这些信息，空间组学可以为基础研究提供深刻的见解，同时对疾病诊断和治疗也有着极大的应用潜力，它们有潜力成为生物医学研究中非常有用的工具。

（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）

不过，邓彦翔也认为空间组学领域虽然已经取得了一些进展，但是还处在起步阶段，挑战犹在。他表示，细胞是一个非常复杂的系统，仍有许多分子层级尚未被完全理解，包括 RNA 修饰。此外，空间组学产生了大量新数据和信息，如何整合和利用这些信息生成新知识和新见解，这也是一个很大的挑战。机遇与挑战并存，一方面空间组学具有很大的探索空间和潜力，同时在探索细胞复杂性和解决医学问题方面也还有很长的路要走。

“空间多组学的产业化发展同样处于早期阶段。不同于基因测序领域，目前空间多组学领域内还未出现巨头公司，初创公司还有很多机会。比方说，10x Genomics 目前的业务更聚焦在空间转录组和少量表面蛋白的分析上，也有公司专注提高空间分辨率和精度，但在空间多组学的产业化模式方面，尚未有太多进展。总之，要将这些空间多组学技术大规模推广并实现产业化还需要一段时间。”

“随着技术不断发展以及市场对多组学数据需求的增加，空间多组学领域的推广和应用速度可能会加快。未来，我相信空间多组学还会向着捕捉三维结构信息、实时动态或连续监测等方向发展。我们的最终目标是开发同时具备三维结构和动态时间维度的空间组学技术，这种技术将能够在三维空间中，随时间变化，实时监测分子的分布和动态变化。”邓彦翔总结道。

参考链接：

1.https://www.nature.com/articles/s41392-023-01507-3

2.https://www.nature.com/articles/s41586-022-05094-1

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