乳腺癌转移到软脑膜(leptomeninges，LM)的治疗效果非常差，软脑膜是排列在大脑和脊髓表面的含有脑脊液的膜。这篇文章通过乳腺癌LM转移的实验模型表明，表达细胞表面受体整合素（integrin）α6的乳腺癌可以通过血管的外表面侵入LM，这些血管通常连接邻近的椎体和颅骨骨髓与中枢神经系统脑膜。然后，乳腺癌细胞刺激常驻脑膜巨噬细胞分泌一种促进神经元存活的蛋白质（neuronal prosurvival protein），称为神经胶质源性神经营养因子（glial-derived neurotrophic factor），支持肿瘤生长。这些发现为LM中肿瘤与宿主的相互作用提供了新的线索，并可能指导LM转移治疗的新靶点。

在我们的认知中，癌细胞是一个顽强的存在，它可以逃避免疫系统布下的天罗地网，让免疫细胞无计可施，以便在身体某个角落慢慢发展成肿瘤。但顽强只是癌细胞的特性之一，它们同时也是一类非常狡猾的细胞。为了帮助自身成长和转移，癌细胞想出了种类繁多的策略，比如癌细胞会构建一些纳米微管从周围细胞汲取线粒体用于供能。

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在转移时，癌细胞会选择退化成更加原始的，类似干细胞的状态，保证定植到新地方时仍然拥有强大的生长能力。除此之外，它们也可以选择通过变形来方便自己挤压和通过各类组织间隙。

而就在近期《科学》的杂志上，科学家又发现了一种全新的癌转移方式，会帮助它们从乳腺迁徙到相距甚远的大脑！与过往认为癌细胞需要通过突破血脑屏障才能定植在脑膜的方式不同，乳腺癌细胞可以沿着脊椎椎体血管的外表面一路往上爬到软脑膜（leptomeningeal），从而绕过血脑屏障实现脑转移，这也确认了癌细胞一种全新的特殊转移方式。

研究者发现，这种方式并非癌细胞独创而来，而可能是一种“模仿行为”。天然状态下，我们体内的造血谱系细胞就能够沿着椎体或者颅脑骨髓的导静脉（emissary veins）一路迁徙到软脑膜。导静脉从椎体进入软脑膜后会直接成为大脑血管系统的一部分，因此细胞并不需要突破血脑屏障，就可以与中枢神经系统连接起来，这也给了癌细胞学习的机会。

▲乳腺癌细胞可以借助椎体的血管进入大脑（图片来源：参考资料[1]）

在新研究中，研究者就挖掘出了这一奇特的癌转移的关键细节。他们之所以会盯上乳腺癌，是因为乳腺癌患者有两个特殊的点，首先患者中出现脑转移的比例较高，其次乳腺癌患者中有些会被诊断患有软脑膜病，他们大多数已经出现了椎体的骨转移。

在作者眼中，这些条件听起来未免也太过巧合了，所有椎体转移涉及的元素居然都聚集到了一起！他们尝试构建了一批特殊的乳腺癌模型小鼠，这些癌细胞会靶向软脑膜迁徙，在持续的观察中，作者发现乳腺癌细胞逐渐表达了一种特殊的蛋白——整合素α6，而在导静脉表面拥有大量可以与整合素α6结合的粘连蛋白，这让癌细胞可以紧密地攀附在血管上移动，并毫无阻碍地进入软脑膜。

▲研究观察到癌细胞在导静脉表面移动（图片来源：参考资料[1]）

进入软脑膜并不意味着转移大功告成，癌细胞还有一个问题要解决，软脑膜这里营养水平太低了。既然没有条件，癌细胞就要主动创造条件。作者对已经实现转移的癌细胞进行了RNA测序，数据显示癌细胞会选择上调神经细胞粘附分子（NCAM），这种分子原本是由神经元表达的，会与巨噬细胞产生的胶质细胞系衍生神经营养因子（GDNF）连接，用于响应组织损伤。

但癌细胞表达NCAM可不是出于好心，它的目的就是将巨噬细胞的GDNF挪为己用。作者发现软脑膜中的乳腺癌细胞就喜欢呆在表达GDNF的巨噬细胞旁边，而阻断NCAM-GDNF的联系则可以阻止肿瘤继续长大。

▲乳腺癌细胞转移到大脑的步骤示意图（图片来源：参考资料[2]）

至此，乳腺癌的脑转移之谜就被成功破解了，癌细胞表达整合素α6沿着导静脉迁徙，表达NCAM从巨噬细胞中获取营养。这一机制的发现也为我们带来了更多的癌症治疗靶点，同时作者推测这种沿血管表面的转移方式不会只存在于椎体中，一些静脉网络可能为癌细胞早期转移提供了便利，尤其是从器官转移到骨骼，这可能在新研究发现的事件之前就发生了。

参考资料：

[1] Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adh5548

[2] An unexpected corridor to brain metastasis. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adq4019