1866年，左宗棠被调任为陕甘总督，主要负责平定陕甘地区的起义。此时的他已经54岁，多年的奔波劳累使他身患多种疾病。原本打算在平定战乱后告老还乡的他，却意外地迎来了新的挑战——新疆危机。
新疆物产丰富，英、俄两国对此垂涎已久。当时，一个叫阿古柏的异族人趁机侵占新疆，而英、俄两国则暗中支持阿古柏，企图控制新疆。英国女王甚至赠送给阿古柏六万支枪，以助其势力。
左宗棠在平定陕甘后，本欲上书请求出征新疆，然而朝中却出现了分歧。有人认为新疆无需收复，即使收回来也是一片荒凉之地，无甚用处。不如将百万军费用来攻打台湾。一时间，“边疆无用”论、“得不偿失”论甚嚣尘上。然而，左宗棠却怒斥道：“166万平方公里的国土，岂能轻易送人？” 他连夜写下五千字的奏折，强调海防与塞防并重，新疆若失，不仅无益于海防，还会挫伤国威，造成祸乱。慈禧太后在询问左宗棠收复新疆需要多久后，得到了“五年”的答复。左宗棠的胆识、魄力与信心，让慈禧太后决定支持他出兵。
然而，新疆一战远比陕甘之战艰难千百倍。军费就是一大难题。左宗棠想到了举借国债以充军费的策略，并开始整顿军队、集训士兵、改善装备以提高作战能力。1876年夏，64岁的左宗棠正式西征，誓要收复新疆。
他制定了“缓进急战”的方针，部队在沙漠和天山中长途跋涉，需要休整，因此前进要“缓”。而一旦发动战斗，则要迅速以优势兵力结束战斗，避免屯兵坚城。在正确的作战策略下，左宗棠带兵势如破竹，很快击退了阿古柏的军队。阿古柏见大势已去，最终饮药自毙。
收复新疆的最后一步是收复被沙俄侵占的伊犁。1879年5月，新疆正值高温酷暑。67岁的左宗棠忍着病痛，亲自率军向沙俄进攻。同时，清政府与沙俄展开外交谈判。经过积极的备战和适时的外交努力，1882年，被沙俄侵占11年之久的伊犁终于回到了祖国的怀抱。
值得一提的是，在收复伊犁的路上，左宗棠还带着自己的棺材。他将生死置之度外，士兵们也因此无贪生之念。正是凭借着这种伟大的爱国民族气节和正确有效的作战方针，天山南北160万平方公里的土地重新归入了中国的版图。
左宗棠在家信中写道：“我以衰老之躯，不能生出玉门。但若未能将关内肃清、筹划出关大略便抽身退休，我心何以自安？”他在有生之年完成了自己的心愿——成功收复伊犁。三年后，即1885年，左宗棠病逝于福州，享年73岁。曾国藩曾评价道：“国家幸有左宗棠！”左宗棠无疑是一位值得敬仰的民族英雄。
