新的研究可以提高基因诊断和治疗神经发育障碍的能力。

同种异构体的调控，是理解大脑发育和神经精神疾病遗传风险的关键工具。同种异构体是由单个基因产生的RNA和蛋白质的不同版本。

利用新的测序技术，加州大学洛杉矶分校和宾夕法尼亚大学的研究人员在发育中的新皮层中发现了214516种独特的同种异构体，其中超过70%以前没有被研究过。

这一发现可能会对我们理解大脑的成熟，以及为患有与精神或神经发育障碍相关的罕见突变的个体开展治疗试验产生深远的影响。

基因异构体研究

研究人员首次编制了人类大脑发育过程中基因异构体变异的目录。这个新颖的数据集为神经发育和精神脑疾病的分子基础提供了重要的见解，并为靶向治疗铺平了道路。

这项研究由加州大学洛杉矶分校和宾夕法尼亚大学的研究人员领导，发表在《科学》杂志上，还详细介绍了转录物的表达如何随细胞类型和成熟度而变化。研究发现，改变基因异构体的表达水平可以帮助我们更好地了解人类大脑的发育方式。

选择性剪接的作用

我们身体的每个细胞都含有相同的编码在DNA中的遗传信息，但正是mRNA转录中编码的不同蛋白质的表达，赋予了细胞不同的功能。这些不同的蛋白质，或同种异构体，大多来自于选择性剪接 —— 这一过程在大脑中非常普遍，并有助于其广泛的蛋白质和特征。

加州大学洛杉矶分校（UCLA）再生医学和干细胞研究中心的路易斯·德拉托雷-乌别塔（Luis de la Torre-Ubieta）博士说：“根据我们之前的研究，我们知道，异构体调控是了解大脑发育和神经精神疾病遗传风险的关键分子特征。”他与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（Perelman School Of Medicine）精神病学和遗传学副教授迈克尔·甘德尔（Michael Gandal）博士共同领导了这项研究。

测序技术的进展

以前，尽管它很普遍，但由于前几代测序技术的限制，细胞类型特异性剪接和转录异构体多样性在发育中的人脑中的作用尚未得到系统的研究。在这里，研究人员能够利用新的第三代长读测序技术来捕获完整的RNA分子，并描绘发育中的新皮层的两个主要区域的全长转录组：包含干细胞的生发区和包含新生成神经元的皮质板。

这项技术使研究人员发现了214516种独特的异构体，其中超过70%的异构体以前从未被研究过。然后，他们比较了发育中的大脑的两个区域，观察到同种异构体表达水平的变化对神经发生、分化和细胞命运（本质上是大脑的成熟）很重要。

对神经发育障碍的影响

研究人员发现，在大脑发育过程中发生了数千种异构体开关，这暗示了之前未被发现的RNA结合蛋白在细胞身份和细胞命运决定中的作用。他们的发现还阐明了神经发育和神经精神疾病的遗传风险机制，包括对数千种罕见遗传变异的重要性和临床相关性的重新评估。

精神病学和行为科学助理教授路易斯·德拉托雷-乌别塔说：“我们发现，自闭症或神经发育障碍的高风险基因往往是具有更多同种异构体的基因，而这些同种异构体在神经发生过程中的表达方式不同。这意味着特定亚型表达的失调是这些疾病的潜在机制。”

获取胚胎脑组织

研究大脑的科学家经常依赖于公开的基因目录和基因转录本。然而，人脑组织，特别是胚胎组织，很难获得，限制了这些数据集的全面性。在这项研究中，研究人员获得了六个发育中的人类新皮层组织样本，代表妊娠中期，或受孕后15至17周。人类大脑的这个发育时间点是一个关键的窗口，在此期间，我们的大脑 —— 我们身体中最复杂的器官 —— 的复杂性开始显现。

甘德尔说：“这些组织样本使新转录物的发现达到了惊人的水平。由于这些数据库没有纳入或代表这些关键时间点，我们可以大大扩展我们对人类大脑发育背景下基因如何调节的理解。”

治疗和诊断意义

研究人员说，这项研究的结果具有很强的治疗意义，可以在临床上采取行动。发现新的转录本可以为在基因治疗试验中确定新的治疗方法铺平道路，或者为患有与精神或神经发育障碍相关的罕见突变的个体进行靶向治疗试验。

从近期来看，这些数据对提高我们对神经发育障碍进行基因诊断的能力也有直接的影响。因为这项研究发现了数千种比以前认为的更有影响力的基因变异，携带这些变异的家庭或个人可以更好地理解他们的孩子是如何容易患上某些疾病的。

甘德尔与费城儿童医院的几位同事分享了这个数据集，该医院有大量患有罕见神经发育障碍或未确诊的发育障碍的儿童。那里的医生已经在使用这种资源来帮助更好地解释神经遗传学诊断。

甘德尔也是一名执业精神病学家，他说：“我真的很高兴能利用这一资源来帮助病人。掌握这些知识使我们更接近于能够开发有针对性的治疗方法，并以更具体的方式了解遗传机制。”

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