在医药领域，小分子药物始终占据着新药研发的半壁江山。随着抗体、基因疗法、细胞疗法等新兴药物模式的兴起，小分子药物一度被认为即将过时，事实上，小分子药物仍有其不可替代性，相对生物制剂来说，小分子在生产制造、运输、患者依从性、可用靶点范围、免疫原性等方面仍具有明显优势。

本文基于药融咨询发布的《2024年十大重磅小分子药物》报告内容，旨在深度剖析2024年十大重磅小分子药物中的前两名——Madrigal公司的Resmetirom和福泰制药的VX-548，揭示其创新价值、市场潜力及对疾病治疗领域的革新意义。

药融咨询通过分析药融云数据库、药融云医药投融资数据库、药融云专利数据库以及文献资料、FDA官网、公司公告、各大权威医药新闻媒体、专业医药分析机构的信息或数据，从以下三个维度筛选出2024年最值得关注的十大重磅小分子药物。

① 进度或时间维度：选取全球目前处于注册或批准阶段、或在2023年获得批准上市2024年刚刚商业化的小分子药物；

② 创新性维度：都是多年来某治疗领域新机制的小分子药物，或首个药物；

③ 市场前景维度：销售峰值都预计为10亿美元及以上。

2024年最值得关注的十大重磅小分子药物：Resmetirom、VX-548、KarXT、尼拉帕尼+阿比特龙+泼尼松、Aprocitentan、Imetelstat、Acoramidis、Capivasertib与氟维司群联用、Pirtobrutinib、Ensifentrine雾化吸入剂。

2024年十大重磅小分子药物

图片来源：药融咨询《2024年十大重磅小分子药物》

1. 全球首款NASH疗法，靶向甲状腺激素受体β亚型

作用机制：Resmetirom是由Madrigal公司开发的一款高选择性的甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，能被肝脏特异性摄取，激活肝脏中高表达的THR-β，促进脂肪分解，降低低密度胆固醇、甘油三酯和其它致动脉粥样硬化脂蛋白水平，减少肝脏脂肪堆积，改善肝脏功能，从而治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。2024年3月15日，美国FDA加速批准Resmetirom上市，用于治疗中重度肝纤维化的非肝硬化NASH/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者，这是FDA批准的首款治疗NASH的药物。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，NASH是NAFLD的一种严重类型。临床药物研发策略主要分为三个方向，1）调控胰岛素抵抗的胰岛素增敏剂；2）降低血脂的降脂类药物；3）调节肝脏促氧化/抗氧化平衡的抗氧化剂。Resmetirom能同时从血糖调节、降脂以及抗炎/抗氧化三个方面改善NASH患者病情。

2. 临床数据优异，III期临床达到FDA提出的两个主要终点

主要终点（ NASH缓解且无纤维化进展）：Resmetirom组NASH缓解且无纤维化进展的受试者比例显著高于安慰剂组（80 mg组，100 mg组和安慰剂组受试者比例分别为25.9%，29.9%和9.7%，组间差异有统计学意义）。

主要终点（纤维化改善同时NAS评分无恶化）：纤维化缓解至少1期且NAS评分没有加重的受试者比例也显著高于安慰剂组（80 mg组，100 mg组和安慰剂组受试者比例分别为24.2%，25.9%和14.2%，组间差异有统计学意义）。

关键次要终点（低密度脂蛋白胆固醇在24周较基线下降的百分比）：24周用药后，Resmetirom组LDL-C水平较基线显著下降（80 mg下降13.6%，100 mg下降16.3%），安慰剂组较基线几乎没有变化，52周结果与24周结果基本一致。

安全性方面：几乎所有的不良事件都是轻中度不良事件；80 mg、100 mg和安慰剂组受试者严重不良事件的发生率分别为10.9%、12.7%和11.5%；整体安全性结果良好，既往同类产品发生的一些不良反应在Resmetirom的III期临床研究中都未发生。

3. NASH患病率高，患者数量多，全球治疗药物市场即将突破百亿美元

患病率高：全球NAFLD的患病率大约在25%-30%左右，各个地区因诊断，种族和地理区域而异；亚洲地区的患病率为27%，中国的患病率为29.8%，高于北美（24%）以及欧洲（24%）；NASH在普通人群中的患病率较难确定，有研究显示，经肝组织活检诊断的NASH在NAFLD人群中的总患病率为59.1%。

全球NASH患者人群基数较大：有研究预测至2030年中国NASH患者将由2016年的3260万人增长至4830万人，增长率为48%；美国NASH患者人数也将增长至2700万人。

全球NAFLD/NASH市场持续增长：有数据显示2016-2020年全球NASH市场由17亿美元增长至19亿美元，复合年增长率为3.2%；预计至2025年达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元，期间复合年增长率分别为41.8%和24.6%。

4. 竞争格局好，Resmetirom销售峰值有望达到55亿美元

NASH（非酒精性脂肪性肝炎）治疗领域吸引了众多行业巨头的目光，包括辉瑞、诺华、礼来、BMS、强生、诺和诺德等头部药企纷纷布局，积极开展临床项目，且Inventiva、Akero、Madrigal等代表企业亦有积极进展，Resmetirom凭借其独特的治疗机制与临床表现，展现出在激烈竞争中脱颖而出的潜力。

据药融云数据库最新统计，全球范围内处于临床Ⅲ期的NASH治疗管线不到10个，这一现状为Resmetirom创造了有利的市场环境，一旦获批上市，便有望迅速占领NASH治疗市场，填补当前治疗空白。Evercore ISI分析师预测，Resmetirom凭借其在NASH适应症上的显著疗效，到2030年，全球销售额有望飙升至26亿美元，峰值可能达到55亿美元。

全球NASH在研新药

1. Nav1.8抑制剂，新机制镇痛药，无成瘾性问题

作用机制：VX-548一款Nav1.8抑制剂，Nav1.8是一种特定的离子通道蛋白，主要在神经组织中表达。它在感觉神经元中起着重要作用，参与传导疼痛信号和温度感知。抑制Nav1.8通道活性可以阻断疼痛信号的传导、减轻疼痛感觉并产生镇痛效应，同时Nav1.8不参与中枢神经相关的活动，不会存在类似阿片类药物的成瘾性问题，也不会对运动功能产生影响。

镇痛药是临床上用于缓解各种疼痛症状的重要药物。它们的作用机制和分类多种多样，根据作用部位和机制，可以大致分为两大类：外周机制镇痛药和中枢神经镇痛药。

外周机制镇痛药主要作用于身体的外围组织和细胞，通过抑制炎症介质的生成或直接抑制痛觉感受器，减少疼痛信号的传递。

主要包括以下几种：

（1）非甾体抗炎药（NSAIDs）：如布洛芬、阿司匹林、吲哚美辛、塞来昔布等。这类药物通过抑制环氧化酶（COX）的活性，减少前列腺素的合成，从而减轻炎症和疼痛。

（2）对乙酰氨基酚（Paracetamol）：虽然对乙酰氨基酚也被归类为外周机制镇痛药，但它的确切作用机制尚不完全清楚，可能与抑制中枢和外周的COX有关，同时也可能涉及其他机制。

（3）NaV抑制剂：这类药物通过抑制神经细胞表面的电压门控钠通道（NaV），减少神经兴奋性，从而达到镇痛效果。例如，卡马西平和利多卡因在某些疼痛状况下也有镇痛作用。

中枢神经镇痛药主要作用于中枢神经系统，包括脊髓和大脑，通过影响神经递质的释放或改变疼痛感知的方式达到镇痛效果。

主要包括以下几种：

（1）阿片类药物：如吗啡、芬太尼、羟考酮、曲马多等。这类药物通过激活中枢神经系统的阿片受体，影响疼痛信号的传递，产生强烈的镇痛效果。

（2）辅助镇痛药物：这类药物并不直接作用于疼痛感受器或阿片受体，而是通过影响其他神经递质系统间接减轻疼痛。例如，抗抑郁药（如三环抗抑郁药）、抗惊厥药（如加巴喷丁）、NMDA受体拮抗剂（如酮胺醇）等，这些药物在特定类型的疼痛，如神经性疼痛中表现出良好的镇痛效果。

2. 全球疼痛市场需求巨大，下一个千亿美金市场

全球疼痛管理市场展现出庞大的需求与显著的增长潜力。据Mordor Intelligence调查显示，2021年全球疼痛管理市场的价值已高达794亿美元，并预测至2027年，该市场将实现7.39%的复合年增长率，市场规模有望达到1207亿美元，凸显了行业发展的强劲动力。

聚焦中国市场，疼痛问题同样严峻且持续加剧。《中国疼痛医学发展报告(2020)》指出，我国慢性疼痛患者群体已超过3亿人，且这一数字正以每年1000万至2000万的速度迅速扩张。在此背景下，中国镇痛类药物市场也迎来了快速增长，药融云数据显示，中国镇痛类药物的市场规模从2016年的133亿元规模，已扩大至2023年前三季度的203亿元，展现了巨大的市场潜力与消费需求。

中国镇痛药市场规模（2015-2023前三季度，亿元）

进一步分析市场结构，2023年前三季度，中国医院终端销售额排名前十的镇痛药物中，阿片类药物占据了主导地位，共有6种药物上榜，包括地佐辛、布托啡诺、纳布啡、羟考酮、氢吗啡酮及喷他佐辛，这些药物在疼痛管理中发挥着重要作用。

同时，非甾体抗炎药（NSAIDs）也有3款入选，分别是阿司匹林、丙帕他莫及赖氨匹林（Aspirin/lysine）。此外，中成药天麻素也凭借其独特疗效，跻身销售额TOP10之列，反映了中医药在疼痛管理领域的独特贡献与市场需求。

3. 破局阿片难题指日可待，新机制镇痛药展现治疗潜力

阿片类药物的滥用已成为全球性问题，尤其在美国，尽管其人口仅占全球的5%，却消耗了全球80%的阿片类药物。这类药物原本作为重症疼痛的治疗手段，但因其潜在的成瘾性，导致了严重的滥用问题。据美国CDC数据，从1999年至2017年的三次药物滥用危机中，阿片类药物已夺走了39.9万人的生命。

面对这一严峻形势，医药界迫切需要开发新型镇痛药物，既要保证强大的镇痛效果，又要确保安全性和非成瘾性。在此背景下，福泰制药的小分子NaV1.8抑制剂VX-548应运而生，成为20多年来首款采用新机制的镇痛药物。据Leerink Partners分析师预测，到2030年，VX-548的年销售额有望达到51亿美元，彰显了其巨大的市场潜力和临床价值。

2024年1月，福泰制药公布了VX-548治疗中、重度急性疼痛的最新三期临床试验数据。结果显示，与安慰剂组相比，VX-548治疗组在数字疼痛评分（NPRS）和48小时内疼痛强度差异的时间加权总和评分（SPID48）这两个主要终点上均表现出色。同时，VX-548还展现出了良好的安全性和耐受性，其副作用发生率低于安慰剂组，为患者提供了更加安全、有效的治疗选择。

值得注意的是，目前全球范围内针对NaV1.8抑制剂的研发管线并不多，且研发难度较大。辉瑞、雅培、Vertex等知名企业均曾在此领域尝试，但未能取得突破性进展。而VX-548作为Vertex最新一代抑制剂，也是目前全球唯一一款进入III期临床并成功取得积极结果的NaV1.8抑制剂，其研发进度和临床表现均处于领先地位。

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