结核病是一个令人困惑的祸害。它是世界上传染病死亡的主要原因，但据估计，这些死亡可能占结核分枝杆菌感染的5%。抗生素可以挽救一些结核分枝杆菌患者的生命，但感染率与其影响的目标严重程度之间仍存在差距。越来越多的证据表明，结核病的遗传易感性是造成这一差距的原因。 现在，洛克菲勒大学的研究人员发现了另一种罕见的突变，使其携带者更有可能患上结核病，但奇怪的是，不会患上其他传染病。 一种名为肿瘤坏死因子（TNF）的促炎细胞因子的获得性缺乏与患结核病的风险增加有关。缺乏肿瘤坏死因子（TNF）会使肺部的特定免疫过程丧失能力，导致严重但令人惊讶的靶向性疾病。这些发现表明，长期以来被认为是免疫反应的关键刺激因素的TNF，实际上可能发挥的作用要窄得多——这一发现具有深远的临床意义。 过去40年的科学文献将多种促炎功能归因于TNF。但除了保护肺部免受结核病侵害外，它在炎症和免疫方面的作用可能有限。 多年来，他们发现了几种罕见的基因突变，使一些人容易患结核病。例如，一种名为CYBB的基因突变会使一种名为呼吸爆发的免疫机制失效，呼吸爆发会产生一种名为活性氧（ROS）的化学物质。尽管它的名字听起来像肺部，但呼吸爆发发生在全身的免疫细胞中。 ROS帮助病原体吞噬被称为吞噬细胞的白细胞（来自希腊语，意为“吞噬”），以摧毁它们吞噬的入侵者。如果不产生ROS，这些病原体就会不受控制地繁殖，导致衰弱的并发症。因此，这种CYBB突变的携带者不仅容易感染结核病，而且容易感染各种传染病。 哥伦比亚的两名患者——一名28岁的妇女和她32岁的堂兄——因严重的肺部疾病多次住院，他们经历了严重的复发性结核病感染，其背后可能存在类似的先天性免疫缺陷。在每个周期中，他们最初对抗结核抗生素反应良好，但在一年内，他们又生病了。 这两个人是他们大家族中唯一一个TNF基因突变的成员，TNF基因编码与多种生物过程调控相关的蛋白质。作为“肿瘤坏死因子”的缩写，TNF产生的增加也与多种疾病有关，包括感染性休克、癌症、类风湿性关节炎和恶病质，恶病质会导致危险的体重减轻。 这种蛋白质主要由一种叫做巨噬细胞的吞噬细胞分泌，巨噬细胞依靠呼吸爆发产生的ROS分子来清除它们消耗的病原体。 在这两名患者中，TNF基因未能发挥作用，阻止了呼吸爆发的发生，从而阻止了ROS分子的产生。因此，患者肺部的肺泡巨噬细胞被结核分枝杆菌吞噬。 这一发现还解决了一个长期存在的谜团，即用于治疗自身免疫和炎症性疾病的TNF抑制剂为什么会增加感染结核病的几率。没有TNF，防御它的关键部分就失效了。 这些发现可能会导致对TNF在免疫功能中的作用进行彻底的重新评估，以及新的治疗可能性。TNF是抵抗结核分枝杆菌所必需的，但对于抵抗许多其他病原体来说，它似乎是多余的。所以问题是，还有哪些促炎细胞因子在做我们认为TNF在做的工作？如果我们能发现这一点，我们可能能够阻断这些细胞因子而不是TNF来治疗炎症起作用的疾病。 资料来源 Tuberculosis in otherwise healthy adults with inherited TNF deficiency. Nature, 2024; DOI: 10.1038/s41586-024-07866-3