编者按：抗病毒治疗能最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒（HBV）DNA复制，减少肝脏坏死、肝纤维化、肝硬化、肝癌及其他并发症的发生，从而改善乙肝患者生活质量和延长生存时间。目前，长效干扰素是欧洲、美国、亚太及中国指南推荐的一线治疗方案，长效干扰素治疗慢性乙型肝炎（CHB）获得临床治愈的概率更大，也是降低肝癌风险的最有效手段。近日，在2024年第十七届全国肝脏疾病临床学术大会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授作题为《长效干扰素对慢乙肝临床治愈的贡献和挑战》的报告。《国际肝病》特此整理，以飨读者。

2010年左右，我国对CHB临床治愈进行了早期探索；2017年至2018年，我国CHB临床治愈得到国际认可；2019年至2021年，我国CHB临床治愈进入快速发展、深入发展阶段；2022年，《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》（以下简称《指南》）发布，《指南》要求，对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈；推荐核苷（酸）类似物（NAs）经治优势患者加用聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα），追求临床治愈。至此，我国CHB临床治愈开始扩大抗病毒治疗人群，拓展临床治愈人群。

2022年8月，美国国立卫生研究院（NIH）更新了Trans-NIH治愈乙肝研究战略计划，再次明确乙肝治愈的定义，并确定以消除HBV为愿景，以发展CHB治愈策略、提高疫苗普及、扩大筛查和随访监测为使命。

中国台湾长庚医院Wen Juei Jeng教授和前美国肝病研究学会（AASLD）主席Anna Lok教授就乙肝治愈策略撰写综述，并强调临床治愈仍是现阶段全球范围内乙肝治疗的理想目标。

一项荟萃分析共纳入57项研究，其中有2项前瞻性人群研究，22项前瞻性队列研究，33项回顾性队列研究。共有258744名HBsAg阳性患者，其中63270名（24.4%）取得HBsAg清除。研究者将HBsAg清除的患者分为A组，HBsAg未清除患者分为B组。主要结果为HBsAg清除和HBsAg未清除的患者在肝细胞癌（HCC）发生上的差别；次要结果为肝硬化、肝脏失代偿事件、全因死亡率和肝脏相关死亡率的差别。研究结果显示，A组发生HCC的比例为0.84%，B组发生HCC的比例为3.14%；A组发生肝硬化的比例为2.95%，B组发生肝硬化的比例为8.18%；A组发生肝脏失代偿的比例为0.31%，B组发生肝脏失代偿的比例为2.53%；A组发生肝脏相关死亡的比例为0.04%，B组发生肝脏相关死亡的比例为1.89%。该结果表明，HBsAg清除后，多项疾病相关风险明显降低（图1）。

图1. HBsAg清除后，多项疾病相关风险明显降低 （源自讲者幻灯）

2020年AASLD年会上报告了一项NAs治疗CHB患者的国际、多中心、真实世界长期随访研究，该回顾性研究由美国、欧洲和亚太地区8个国家或地区共13个中心联合开展，纳入恩替卡韦（ETV）或富马酸替诺福韦酯（TDF）单药治疗的初治CHB患者，观察患者NAs治疗随访长达10年的HBsAg清除率（直至患者死亡、数据丢失或截至2020年3月1日）。该研究通过调整的竞争风险分析计算了HBsAg清除率，并探讨了HBsAg清除的决定因素。结果显示，10年累积HBsAg清除率仅为2.29%（图2）。

图2. ETV/TDF治疗随访长达10年的HBsAg清除平均年发生率和累积发生率 （源自讲者幻灯）

PEG-IFNα具有直接抗病毒和免疫调节双重作用机制，可实现对HBV的持久免疫控制，加速血液和肝内病毒抗原下降，促进NK细胞增殖。NAs药物能强烈抑制病毒复制，辅助HBV特异性CD8+T细胞功能重建。PEG-IFNα联合NAs药物有助于免疫应答重建。

近年AASLD发布的中国研究数据和其他已发表文章的研究结果显示，PEG-IFNα联合NAs相比单药治疗可提升CHB临床治愈率。

“珠峰项目”纳入NAs治疗＞1年、HBsAg≤1500 IU/mL、HBeAg阴性且HBV DNA＜100 IU/mL的CHB患者，序贯/联合PEG-IFNα治疗48周，或最长至96周。3.5年阶段性分析中纳入PP分析集共3988人。结果显示，48周HBsAg清除率达33.2%，48周未获得HBsAg清除的人群中有66.6%达到HBsAg＜100 IU/mL。该结果表明，NAs经治优势患者序贯/联合PEG IFNα可显著提升临床治愈率。

一项荟萃分析显示，非活动性HBsAg携带状态患者接受PEG-IFNα治疗48周的HBsAg清除率达47%，并且基线HBsAg水平越低，HBsAg清除率越高，随着PEG-IFNα治疗疗程的延长，HBsAg清除率更高。

一项研究发现，CHB孕妇产后经PEG-IFNα-2b和TDF联合治疗的HBsAg清除率超40%。入组患者为产后6~48周HBsAg≤3000 IU/mL的25~41岁的NAs经治产妇。所有患者均接受PEG-IFNα-2b和TDF联合治疗48周，提前获得HBsAg清除的可停药。其中12例完成治疗，HBeAg阳性9例。41.7% 患者获得HBsAg清除，33.3%获得HBsAg血清学转换，100%实现HBeAg血清学转换，58.3% 实现HBV DNA转阴（＜20 IU/mL）。获得HBsAg清除的中位治疗时间为37.4周。获得HBsAg清除的患者在产后更早开始联合治疗，且HBsAg降幅（12周或24周）更大。

值得注意的是，2013年EASL年会上报告的一项研究提到，在PEG-IFNα长时间治疗中，CD8+T细胞的绝对数量会显著减少（P＜0.001）（图3）。PEG-IFNα在体内对免疫系统的先天性和适应性免疫发挥不同的作用，PEG-IFNα的功效可能受到其对CD8+T细胞的消耗而产生限制。

图3. 18名患者在PEG-IFNα治疗前和最后一个可用治疗时间点（中位数12个月）的配对样本中的绝对CD8+T细胞数（P＜0.0005）

（源自讲者幻灯）

2021年王福生院士等专家共同提出间歇治疗的概念及运用策略。间歇治疗是指在NAs持续治疗基础上，PEG-IFNα以“治疗-间歇-再治疗”的方式进行。间歇治疗有助于恢复机体免疫提高CHB患者临床治愈机会。

谢青教授表示，目前我们已经有了靶向HBV生命周期的药物和靶向宿主免疫调节的药物。不过，未来CHB治愈仍期待新药研发。

谢青教授介绍了CHB临床治愈新药研发面临的三大挑战。

第一，何为最佳联合疗法？例如，二联疗法EYP001+PEG-IFNα相比三联疗法EYP001+PEG-IFNα+ETV降低HBsAg的作用更显著。

第二，新药临床研究较少以HBsAg清除为主要疗效指标，如GLS4、NASVAC的Ⅲ期临床均以HBV DNA抑制为主要疗效指标。部分新药治疗期间效果好但持久性欠佳，如经GSK836治疗获得HBsAg清除的患者比例从治疗结束时的近30%下降到治疗结束后随访24周的10%左右。

第三，基因编辑类新药进展慢，目前均在临床前阶段，出现了基因编辑效率低的问题。如胞嘧啶碱基编辑器可有效降低病毒生物标志物，但其编辑率仅有50%~80%，未实现100%编辑，也未实现HBsAg的彻底清除。