导语：本文系统地分析了司美格鲁肽在非糖尿病超重或肥胖人群中独立于血糖水平的心血管保护效果，不仅填补了该领域的研究空白，更为心血管并发症的预防和管理提供了全新的视角和策略。
糖尿病患者易发生心血管疾病（CVD）[1]。统计数据显示，糖尿病人群心血管死亡风险为非糖尿病人群的2.1倍，心血管死亡占中国糖尿病人群总死因的43.2%。因此，CVD是T2DM患者最主要的死亡原因[2]，预防和管理心血管并发症对于糖尿病患者至关重要。尽管已有研究证实了某些降糖药物在降低心血管风险方面的益处，但在非糖尿病人群中，尤其是超重或肥胖个体，这些药物的心血管保护作用尚不明了。这一领域的研究空白在于，我们尚未充分理解降糖药物在非糖尿病人群中的心血管效应，以及这些效应是否与血糖控制直接相关。
为填补这一空白，2024年8月，美国糖尿病协会（ADA）官方期刊Diabetes Care杂志发表了一项最新研究成果，题为 “在SELECT研究中，根据基线HbA1c水平和HbA1c变化情况，评估Semaglutide对超重或肥胖但无糖尿病人群的心血管结局的影响”。这项研究评估了司美格鲁肽在无糖尿病但超重或肥胖个体中的心血管保护作用，特别这种保护关系与基线HbA1c水平及HbA1c变化的关系，证实了司美格鲁肽能显著降低上述患者的心血管事件风险，且这一效果与基线HbA1c水平及HbA1c的变化无关，揭示了其在心血管预防方面独立于血糖控制的潜在效益。
研究方法
SELECT研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，目的是评估在超重或肥胖且无糖尿病的个体中，司美格鲁肽对心血管结局的影响，并探讨这种影响是否与基线HbA1c水平及HbA1c的变化有关。研究纳入了17 604名45岁及以上、有动脉粥样硬化性心血管疾病但未患糖尿病的成年人，随机分配至每周注射2.4 mg司美格鲁肽组（8 803人）或安慰剂对照组（8 801人）。主要评价指标为首次发生的主要不良心血管事件（MACE），次要终点包括冠状动脉血运重建、心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中风等。
研究结果
主要终点分析：MACE风险的显著下降
研究证实，司美格鲁肽对于无糖尿病的超重或肥胖人群在降低MACE风险方面均可表现出显著效果。结果显示，司美格鲁肽组的MACE发生率为6.5%，而安慰剂组的MACE发生率为8.0%（图1）。与安慰剂组相比，司美格鲁肽组的MACE风险降低了20%。这一结果在不同基线HbA1c水平的亚组中均保持一致，表明司美格鲁肽的心血管保护作用不受基线血糖水平的限制。
次要终点分析：心血管风险的全面降低
次要终点的分析进一步揭示了司美格鲁肽在降低心血管风险方面的全面效益，心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中的风险在司美格鲁肽组中均有所降低（图1、2）。其中，与对照组相比，司美格鲁肽组心血管死亡风险降低了15% [n司美格鲁肽=223（2.5%），n安慰剂=262（3.0%）]；非致命性心肌梗死风险降低了23% [n司美格鲁肽=234（2.7%），n安慰剂=322（3.7%）]；非致命性中风风险降低了7% [n司美格鲁肽=154（1.7%），n安慰剂=165（1.9%）]。
注：三点MACE（Three-point MACE）指心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中三种心血管事件的综合指标。
图2 在SELECT研究的基线HbA1c亚组分析中，三点MACE (A)、扩大MACE (B)、全因死亡率(C)和心力衰竭复合(D)发生首次心血管事件的时间
HbA1c变化与治疗效果之间的非依赖性
结果显示，司美格鲁肽降低心血管风险的效果与基线HbA1c水平无关。在以基线HbA1c水平分类（HbA1c≤5.7%、5.7%＜HbA1c＜6.0%和6.0%≤HbA1c＜6.5%）的三个亚组中，司美格鲁肽的心血管保护效果一致（P值均大于0.05）。这一发现打破了以往对降糖药物作用机制的传统认知，提示我们即使在血糖水平正常或接近正常的个体中，司美格鲁肽也能发挥其心血管保护作用。
此外，数据分析结果表明，从基线到第20周HbA1c的变化对司美格鲁肽的心血管保护效果并无显著影响。在HbA1c水平改善（降低＞0.3%）、稳定（波动范围-0.3%～0.3%）或恶化（升高＞0.3%）的患者中，司美格鲁肽均可降低其心血管事件的风险（图3）。这一结果提示，医疗专业人员在考虑应用司美格鲁肽作为心血管保护治疗时，可以不必过度依赖于短期内HbA1c水平的微小变化，而是应更多地关注其对心血管健康的长期益处。
图3 根据HbA1c变化分析从基线到第20周后心血管事件发生的时间
治疗效果的广泛适用性
研究还发现，司美格鲁肽的心血管保护作用在不同性别、年龄和种族的人群中均显示出一致性，这表明其治疗效果具有广泛的适用性，为更广泛的患者群体提供了心血管预防的新选择。
总结
本研究首次在非糖尿病的超重或肥胖人群中，明确了司美格鲁肽的心血管保护作用，并且这种作用独立于血糖控制之外。这为临床医生在制定治疗方案时提供了新的参考，也为未来在类似人群中开展心血管预防性治疗提供了科学依据。与以往研究相比，本研究的样本量大、研究设计严谨，结果更具说服力，为内分泌学领域提供了宝贵的临床数据和研究方向。
参考文献
[1] LINGVAY I, DEANFIELD J, KAHN S E, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes by baseline HbA1c and change in HbA1c in people with overweight or obesity but without diabetes in SELECT[J]. Diabetes Care, 2024, 47(8): 1360-1369. DOI: 10.2337/dc24-0764.[2] 中华医学会糖尿病学分会, 中华医学会内分泌学分会. 中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识[J]. 中华糖尿病杂志, 2020, 12(6) : 369-381. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20200419-00233.
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编辑：连翘
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