美沙酮是一种μ型（mu, μ）阿片受体激动剂，广泛应用于成人和儿童的阿片类药物使用障碍治疗、新生儿戒断综合征的管理以及急性和慢性疼痛的治疗。美沙酮通常以外消旋混合物的形式出售，包含R-和S-两种对映体。R-美沙酮的镇痛效力比S-美沙酮高30到50倍，而S-美沙酮则对心脏的QTc间期（心电图上的一个特征指标）有较强的不良影响，表现为QTc间期延长。美沙酮在体内的代谢具有立体选择性，主要由细胞色素P4502B6（CYP2B6）酶催化，代谢为无活性的代谢物——R-和S-2-亚乙基-1,5-二甲基-3,3-二苯基吡咯烷（EDDP）。CYP2B6基因的遗传变异已被研究，发现其对美沙酮的药代动力学、剂量调整及临床效果有一定影响。大多数CYP2B6基因变异会导致该酶的活性降低或丧失，导致血浆中美沙酮浓度升高，尤其是对S-美沙酮的影响更为显著。然而，关于基于CYP2B6基因型的代谢差异是否会对美沙酮的剂量、疗效或QTc间期延长产生临床显著影响，目前的研究结果并不一致。综合分析现有文献的专家意见并不支持根据CYP2B6基因型对美沙酮处方进行调整（具体更新可见www.cpicpgx.org）。

美沙酮的代谢和药物遗传学背景

美沙酮是一种合成的μ型阿片受体激动剂，主要用于治疗阿片类药物使用障碍、阿片戒断症状和疼痛。美沙酮的消除半衰期较长，约为1-3天，主要通过细胞色素P4502B6（CYP2B6）酶催化的代谢过程转化为主要的无活性代谢物——2-亚乙基-1,5-二甲基-3,3-二苯基吡咯烷（EDDP）。CYP2B6基因具有高度多态性，其不同变异会影响酶活性，进而影响美沙酮的代谢和清除过程。为了帮助临床医生理解CYP2B6基因分型测试的结果，并更好地评估这些基因变异对美沙酮药代动力学、剂量调整和临床效果的潜在影响，本指南提供了相关的理论依据和研究证据。需要注意的是，本指南并未涵盖美沙酮使用的详细治疗方案。临床药物遗传学实施联盟（CPIC）的相关指南会定期更新，最新信息请访问www.cpicpgx.org/guidelines/。

重点文献综述

我们进行了系统的文献综述，评估了CYP2B6基因型与美沙酮代谢、暴露、临床效果和不良反应之间的潜在关联。具体的证据总结请见补充材料，相关文献综述可参阅附表S1。

CYP2B6基因背景

CYP2B6基因在药物基因组学中具有显著的多态性。截至目前，药物基因变异（PharmVar）联盟已定义了49种CYP2B6等位基因单倍型（详见

其中，CYP2B6*6（例如，c.516G>T、p.Q172H、剪接缺陷，rs3745274）是最常见的功能下降等位基因（其次要等位基因频率在15%-60%之间，具体取决于人群的遗传背景），也是研究最多的等位基因。由c.516G>T突变引起的异常剪接会导致蛋白质表达减少，从而降低CYP2B6的酶活性。此突变与多项研究中的CYP2B6活性下降相关，通常作为CYP2B6酶活性降低的标志。需要注意的是，体外和一些体内研究表明，某些CYP2B6等位基因在底物依赖性催化中可能表现出复杂的作用。因此，对于某些CYP2B6变异的功能赋值可能存在不确定性，特别是在底物特异性方面。

基因检测的解释

个体的基因型是由其遗传等位基因的组合决定的。表1中根据等位基因的功能组合，定义了不同的预测表型，并列出了二倍型的示例。CYP2B6的表型包括超快速代谢者（UM）、快速代谢者（RM）、正常代谢者（NM）、中等代谢者（IM）和弱代谢者（PM）。目前，CYP2B6超快速代谢者（UM）和快速代谢者（RM）的临床意义尚待进一步明确；这些表型分类最初是在CYP2B6与依法韦仑的CPIC指南发布时创建的，以便将其用于其他CYP2B6底物的临床应用（详见在线CYP2B6二倍型-表型表）。

表 1.根据基因型预测 CYP2B6 表型

预测表型基因型CYP2B6二倍体示例CYP2B6 超快代谢剂 (UM)携带两个增强功能等位基因的个体*4/*4CYP2B6 快速代谢者 (RM)携带一个正常功能等位基因和一个增强功能等位基因的个体*1/*4CYP2B6 正常代谢者 (NM)携带两个正常功能等位基因的个体*1/*1、*1/*2、*2/*2CYP2B6 中间代谢者 (IM)携带一个功能正常等位基因和一个功能下降等位基因，或一个功能正常等位基因和一个无功能等位基因，或一个功能增加等位基因和一个功能下降等位基因，或一个功能增加等位基因和一个无功能等位基因的*1/*6、*1/*18CYP2B6 弱代谢者 (PM)携带两个功能减退等位基因或两个无功能等位基因或一个功能减退等位基因和一个无功能等位基因的个体*6/*6，*18/*18，*6/*18CYP2B6 不确定携带一个或两个功能不确定的等位基因的个体*1/*3, *3/*3

a 请参阅在线CYP2B6双倍型-表型表，了解完整列表。有关等位基因功能和特定人群的等位基因和表型频率

b 对于含有一个功能增加的等位基因和一个功能减少/无功能的等位基因的二倍体，临床数据很少，并且数据因底物而异。对于美沙酮，有限的数据表明*4/*6可能与 CYP2B6 正常代谢者相比具有更高的活性

CYP2B6基因型的分配可能非常复杂。许多临床实验室采用星号（*）等位基因命名法报告CYP2B6基因型的结果。CYP2B6的星号等位基因命名法可以在PharmVar网站（

同样，CYP2B6*18等位基因的定义核心变异c.983T>C也被视为典型的无功能等位基因。有关CYP2B6等位基因及其频率的详细信息，可以在CPIC网站上查阅，其中列出了各个等位基因的定义和它们的功能分类。

关于基因检测的局限性，主要包括：

未检测到的等位基因（无论是已知还是未知）不会在基因检测报告中显示，且会默认报告为*1；

如果只对c.516G>T变异进行基因分型，无法确认它是单独存在还是与其他变异共存，通常默认报告为9，但有时也会报告为6；

由于检测技术的局限，对于c.516G>T和c.785A>G杂合子，可能无法明确确定二倍体型，尽管在这两种情况下，预测的表型通常都是IM（中等代谢者）；

基因分型检测并非专门为检测未知或从头变异而设计；

CYP2B6的结构变异，包括由两个独立基因组成的重排基因或基因重复，虽然已知存在，但它们的频率和临床意义尚不清楚。

关于可用的基因检测选项，详细信息可以参考基因检测登记处（

偶然发现目前没有任何遗传性疾病或病症与CYP2B6基因中的种系遗传变异有持续或显著的关联，且这些变异与药物代谢和反应无直接关系。CYP2B6基因型与依法韦仑的剂量存在一定的临床相关性。

其他考虑因素CYP2B6基因的诱导（例如由苯巴比妥、利福平以及长期使用美沙酮引起）可能会改变基因型与表型之间的关系。

药物：美沙酮

背景美沙酮最早在20世纪30年代合成，1947年获美国FDA批准用于镇痛和镇咳。随后，在20世纪60年代中期，美沙酮被证明对治疗阿片类药物成瘾有效，并于1972年获得FDA批准用于此项用途。目前，美沙酮用于治疗阿片类药物使用障碍、阿片类药物戒断、新生儿戒断综合征以及急性和慢性疼痛。美沙酮可以口服（生物利用度约85%）、直肠给药或通过静脉、肌肉、皮下或鼻内给药。根据适应症的不同，美沙酮的剂量差异较大：较低剂量用于缓解疼痛，较高剂量用于治疗阿片类药物使用障碍。

由于其手性，美沙酮的药理学较为复杂。在美国，美沙酮通常以R-和S-美沙酮的外消旋混合物形式使用，但在一些国家（如德国），也有单独使用R-美沙酮（即左旋美沙酮）的情况。美沙酮是一种μ阿片受体激动剂，其作用具有对映选择性。R-美沙酮对μ阿片受体的亲和力和镇痛效力是S-美沙酮的30到50倍，主要发挥外消旋体的阿片类作用，包括呼吸抑制等。

虽然大多数临床相关的阿片类药物是纯μ受体激动剂，但美沙酮还具有几种非阿片类靶点。例如，实验研究显示，美沙酮可能通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体发挥作用，尽管其临床浓度（通常<1μM）低于美沙酮对NMDA受体的IC50或Ki值（3-10μM），因此这一效应的临床意义尚不明确。美沙酮还可与去甲肾上腺素和血清素的再摄取转运蛋白相互作用。研究表明，R-美沙酮在这些非阿片类受体上的效能优于S-美沙酮，但这是否会影响美沙酮的镇痛作用仍不清楚。

与镇痛作用相对，一些研究表明，S-美沙酮在阻断心脏hERG通道方面比R-美沙酮更有效，尤其是在体外高浓度条件下。美沙酮对hERG通道的抑制作用具有浓度依赖性，可能导致QTc间期延长，严重时可能引发尖端扭转型室性心律失常或心源性猝死。QTc间期延长的风险较大，特别是在较高剂量（如中位数345毫克/天）和长期使用的情况下，但有研究显示，即使在较低剂量（如30-40毫克/天）下也可能发生此类不良反应。尽管美沙酮剂量与QTc间期之间的相关性较弱（r约为0.2-0.3），且QTc延长通常较轻微（每100毫克剂量延长约10毫秒），但仍应谨慎监测，尤其在高风险患者中。

美沙酮的药代动力学一直备受关注，近年来有了更多研究揭示其代谢机制。尽管早期研究表明其消除半衰期变化较大（成人为8-59小时），但最近的研究表明R-美沙酮的半衰期约为2-3天，S-美沙酮则为1-2天。美沙酮的主要清除途径为肝脏代谢，主要通过CYP2B6酶转化为无活性的代谢物EDDP。虽然早期的研究推测CYP3A4在美沙酮的代谢中占主导地位，但最新的研究表明，CYP2B6是美沙酮代谢的主要酶，CYP3A4的贡献则较小。

CYP2B6基因变异与美沙酮的临床影响

CYP2B6基因变异与美沙酮的治疗结果（如剂量要求、疗效和不良反应）之间的关系尚不明确。现有的研究大多集中在CYP2B6基因型对美沙酮药代动力学的影响。由于美沙酮的剂量可调节，且美沙酮浓度与QTc延长之间的药代动力学-药效学关系较弱，因此这些变化的临床意义仍需进一步研究。

治疗建议

目前的证据不支持根据CYP2B6基因型来调整美沙酮的标准处方。大多数与美沙酮药物代谢相关的基因变异尚未显示出显著的临床效应。尽管如此，对于接受美沙酮治疗的患者，尤其是那些表现出意外的药物反应或不良反应的患者，基因型信息可能有助于理解其药代动力学差异和个体化治疗方案。

治疗建议

目前的证据不支持根据CYP2B6基因型改变美沙酮的标准处方（急性和慢性剂量）（表

表 2.根据 CYP2B6 表型的美沙酮剂量建议

CYP2B6 表型对表型测量的影响治疗推荐分类CYP2B6 超快速代谢者没有数据无推荐无推荐CYP2B6 快速代谢者有限的证据表明R和S美沙酮血浆浓度下降美沙酮的标准剂量、滴定和监测缓和CYP2B6 正常代谢者R型和S 型美沙酮的正常代谢和血浆浓度美沙酮的标准剂量、滴定和监测强的CYP2B6 中间代谢者

S-美沙酮血浆浓度升高；临床意义不明

稳态 R-美沙酮血浆浓度无差异

美沙酮的标准剂量、滴定和监测缓和CYP2B6 代谢较差

S-美沙酮血浆浓度升高；临床意义不明

稳态 R-美沙酮血浆浓度无差异

美沙酮的标准剂量、滴定和监测缓和CYP2B6 不确定无无推荐无推荐

a 应遵循美沙酮治疗中心电图监测的临床指南，包括对其他临床因素的风险评估。

儿科

美沙酮还用于儿科治疗新生儿戒断综合征、医源性阿片类药物戒断、慢性疼痛和围手术期疼痛。关于CYP2B6个体发育，CYP2B6 mRNA 表达水平在 1 岁时达到成人水平。49与成人相比，CYP2B6 表型对美沙酮药代动力学的影响在儿童和青少年中相似。群体药代动力学模型将成人药代动力学参数外推到儿科人群，并预测 CYP2B6 PM 中美沙酮暴露量会增加。与儿科 CYP2B6 表型相关的临床结果数据仅限于一项研究，该研究显示，如果婴儿携带 CYP2B6 功能下降等位基因，宫内接触美沙酮的婴儿需要治疗新生儿戒断综合征的可能性较小，以及一例死亡病例报告，该婴儿是 CYP2B6 PM，由接受美沙酮的母亲进行母乳喂养。因此，目前没有足够的数据支持根据儿童 CYP2B6 表型改变处方，这与我们的成人建议一致。

针对偶然发现的建议

不适用。

其他考虑因素

尽管美沙酮在较小程度上由 CYP2D6 代谢，但阿片类药物 CPIC 指南得出结论，CYP2D6基因型似乎不会影响美沙酮不良事件、剂量要求或镇痛作用（CPIC C 级 - 无建议）

对患者的潜在益处和风险

虽然CYP2B6基因型与美沙酮的药代动力学相关，特别是与S-美沙酮的关联大于R-美沙酮，但这并未与临床上显著的治疗或副作用相关。因此，没有足够的证据来根据CYP2B6基因改变美沙酮的处方实践。也没有足够的证据来根据CYP2B6基因改变目前推荐的 ECG 监测实践，也没有证据来根据CYP2B6基因推荐较慢的美沙酮剂量滴定计划。

注意事项：基因测试的适当使用和/或潜在滥用

CYP2B6基因测试有一些重要的局限性，如之前在基因测试解释部分所述。根据已知变异等位基因对美沙酮的临床影响，这可能与美沙酮的临床相关性不大。因此，临床提供者在解释结果时，必须了解靶向基因分型测试的局限性，并了解哪些CYP2B6变异等位基因已被测试实验室分型，哪些未被分型。除了基因变异的活性改变外，CYP2B6 还极易受到诱导和抑制，因此临床活性（包括等位基因变异的活性）将反映遗传和环境（药物相互作用）的影响