撰文：山东大学 Dr.ZHAO
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
亚健康是全球面临的共同挑战。研究揭示，免疫细胞功能状态的动态平衡被打破，会导致各种疾病和亚健康问题。维持免疫细胞功能状态正常水平是免疫系统健康管理和免疫治疗的基本目标。近年来，越来越多的研究探讨了如何使用免疫细胞疗法来改善亚健康问题，并得到了一些积极的临床成果。日前，在《Aging》杂志发表的研究中，4名潜在亚健康的志愿者使用通过自体免疫细胞治疗后，实现了免疫系统的重整，这些临床结论为利用免疫细胞来改善亚健康提供了临床证据。
而根据WHO的全球性调查显示，真正健康的人数仅占5%，患病的人占20%,有约75%的人都处于亚健康状态。
亚健康人群的体检结果往往显示一切正常，但是会感到身体活力降低、更容易感到疲劳。同时各个器官功能和适应能力减退，免疫力也有所下降。
导致亚健康的原因有多种，包括饮食不合理、缺乏运动、休息不足、心理压力大、长期不良情绪以及疾病前期等，随着免疫学的发展，越来越多的研究也揭露了免疫系统或者免疫细胞的变化也是导致亚健康的因素。
例如，近期，《中国医药生物技术》等杂志共同发表的《免疫细胞功能状态量化检测评估与临床应用专家共识》提到，免疫细胞功能状态的动态平衡被打破，会导致各种疾病和亚健康问题。维持免疫细胞功能状态正常水平是免疫系统健康管理和免疫治疗的基本目标。
近年来，通过免疫系统以及免疫细胞的角度来改善亚健康也成为了热门话题。
新临床：自体免疫细胞，可以重整亚健康个体的免疫系统
近期，《Aging》杂志发表的研究揭示了体外培养的混合自然杀伤（NKM）细胞（包含NK细胞和T细胞）在这一领域的潜力[2]。
研究发现，PD-1的高表达通常与免疫功能的减弱相关。而体外培养的混合自然杀伤细胞疗法能够显著降低亚健康个体外周血单核细胞（PBMC）中PD-1的表达。
因此这一发现意味着体外培养的混合自然杀伤细胞疗法有助于恢复免疫系统的平衡。通过这种调节，免疫系统能够更有效地应对外界挑战，减少因免疫失衡而引发的健康问题。
在这项研究中，研究者招募了4名潜在亚健康的志愿者，治疗方案如下图所示，每次治疗使用20×10^8NKM细胞, 分别在治疗前、第一次注射后和第三次注射后检测T细胞中PD-1的表达。
图片来自文献[2]
在患者-M和患者-Z中，单次注射NKM细胞后，CD3+、CD3+CD8+和CD3+CD4+细胞中的PD-1表达可显著降低至正常水平;
图片来自文献[2]
在J患者中，一次注射NKM细胞的效果不明显，但在三次注射NKM细胞后，CD3+、CD3+CD4+和CD3+CD8+细胞中的PD-1表达最终降至正常水平，
在患者C中，三次注射NKM细胞降低了CD3+细胞和CD3+CD8+细胞中PD-1的表达。
图片来自文献[2]
所有亚健康个体对治疗均表现出良好的耐受性，且未观察到副作用。
综上所述，研究人员认为，通过三种自体NKM细胞治疗，可以降低PBMCs中PD-1的表达，并实现亚健康个体免疫系统的重整。
免疫正常化：疾病预防和健康管理的新一轮思考
免疫系统是守护人体健康的最强防线，它无时不刻地在与入侵的病原体进行着无声的战斗。然而，随着医学研究的深入，科学家们发现，有时免疫系统并非越强越好，其内部的平衡与和谐才是抵御疾病、维护健康的关键。近年来，“免疫正常化”这一新兴概念的提出，引领着我们对疾病防治策略的新一轮思考。
传统上，我们倾向于通过“免疫增强”来加固防线，仿佛给战士穿上更厚的铠甲，但这可能忽视了免疫系统本身的复杂性和敏感性。过度增强可能导致免疫失衡，引发自身免疫疾病等不良后果。而“免疫正常化”旨在微调免疫系统的“配方”，使其既能有效抵御外敌，又不至于过度反应，从而恢复并保持一种健康、稳定的平衡状态。
免疫正常化的核心理念在于调整免疫系统，使其达到健康和平衡的状态，特别适用于免疫系统功能失衡的亚健康个体[1]。
NK细胞：引领免疫正常化的先锋力量
NK细胞，作为免疫系统中的快速响应单元，具有敏锐的洞察力和强大的清除能力。它们能够迅速锁定并清除体内的异常癌细胞，为机体筑起一道坚实的防线。通过先进的体外培养技术，科研人员成功提升了NK细胞的活性与数量，使得这些“免疫勇士”在数量与质量上均实现了飞跃。
尤为重要的是，实验数据显示，包含NK细胞与T细胞的自体免疫细胞疗法在体外展现出了远超普通外周血单个核细胞（PBMCs）的细胞毒性，这进一步巩固了其在免疫正常化领域的先锋地位[2]。
在临床应用中，自体免疫细胞疗法展现出了令人鼓舞的潜力。无论是在癌症患者还是亚健康状态的人群中，该疗法均表现出了良好的耐受性，且未观察到显著的副作用。
这一发现不仅为癌症患者提供了新的治疗选择，更为通过调节外周免疫系统来预防癌症的发生开辟了新途径。包含NK细胞与T细胞的自体免疫细胞疗法通过促进免疫系统的正常化，有助于维持机体内环境的稳定与和谐，从而有效抵御疾病的侵袭。
NK细胞：免疫系统的多功能守护者
抗癌：NK细胞能够识别并杀死癌细胞，这一能力主要依赖于它们对细胞表面标志物的识别。即使癌细胞试图通过降低MHC类I分子的表达来逃避免疫监视，但它也很难逃脱NK细胞的追捕。多项研究表明，NK细胞在白血病、淋巴瘤等多种癌症的治疗中发挥了显著作用[3]。
抗病毒：NK细胞具有明显抗病毒感染的能力。它们能够迅速识别并清除受病毒感染的细胞，有效遏制病毒的扩散。在COVID-19大流行期间，NK细胞的抗病毒能力更是备受关注，有研究表明其能够有效清除SARS-CoV-2病毒，为抗击疫情贡献了重要力量[4]。
抗衰老：随着年龄的增长，免疫系统逐渐衰老，NK细胞则成为了维护身体年轻状态的关键[5]。它们通过清除老化和损伤的细胞，减少炎症反应，从而延缓免疫衰老过程，降低老年相关疾病的风险。
免疫调节：NK细胞不仅在直接杀伤异常细胞方面表现出色，还可通过分泌细胞因子如干扰素-γ（IFN-γ）来调节其他免疫细胞的行为，增强整体免疫反应。这种精细的免疫调节能力在控制炎症反应、促进组织修复等方面发挥着重要作用[6]。
器官移植：排斥反应：NK细胞可以通过调节受体的免疫反应，减少器官移植后的排斥反应，提高移植成功率。
小结
随着科学研究的不断深入和技术的不断发展，NK细胞疗法正逐步走向成熟。这一创新疗法有望在未来成为治疗多种疾病的有力工具，为我们的健康提供更加坚实的保障。通过免疫正常化策略，我们可以利用NK细胞来恢复和维持免疫系统的平衡与稳定，从而预防和治疗癌症、衰老、病毒感染等多种疾病。这不仅将开启预防和治疗疾病的新篇章，也将为人类健康事业带来前所未有的变革。
1. Sanmamed MF, Chen L. A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization [published correction appears in Cell. 2019 Jan 24;176(3):677. Cell. 2018;175(2):313-326. doi:10.1016/j.cell.2018.09.035
2. Li Y, Harunori O, Fu S, et al. Immune normalization strategy against suboptimal health status: safe and efficacious therapy using mixed-natural killer cells. Aging (Albany NY). 2021;13(16):20131-20148. doi:10.18632/aging.203279
3. Tarazona R, Lopez-Sejas N, Guerrero B, et al. Current progress in NK cell biology and NK cell-based cancer immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2020;69(5):879-899. doi:10.1007/s00262-020-02532-9
4. Diao B, Wang C, Tan Y, et al. Reduction and Functional Exhaustion of T Cells in Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Front Immunol. 2020;11:827. Published 2020 May 1. doi:10.3389/fimmu.2020.00827
5. Yaqoob P. Ageing alters the impact of nutrition on immune function. Proc Nutr Soc. 2017;76(3):347-351. doi:10.1017/S0029665116000781
6. Scheiermann C, Gibbs J, Ince L, Loudon A. Clocking in to immunity. Nat Rev Immunol. 2018;18(7):423-437. doi:10.1038/s41577-018-0008-4
