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近年来，多肽药物市场正在快速扩容，以GLP-1为首的多肽药物引领行业迈向加速发展。虽然，多肽药物在全球医药市场中的份额较小，远不及化药与生物药，但其增长速度明显更高。
根据Frost&Sullivan数据显示，2016至2020年，全球多肽药物市场规模从568亿美元提升至628亿美元，年复合增速2.6%。但2020年后，随着司美格鲁肽与替尔泊肽的逐渐放量，极大的拉动了行业增速，预计2020年至2030年全球多肽药物市场规模的年复合增长率为8.5%。
未来，随着更多GLP-1管线落地，相关产品产能释放以及PRC、PDC等新药技术成熟，预计增速还将进一步提升。
数据来源：Frost&Sullivan、天风证券研究所
截至目前，全球已上市多肽药物已接近200种，广泛应用于糖尿病、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、HIV感染和慢性疼痛等疾病的治疗。其中糖尿病、MASH、罕见病与肿瘤是推动多肽药物发展的最主要的疾病领域，而除益普生、梯瓦制药等企业外，多肽畅销药物所属企业绝大多数均为MNC。
历年多肽变化
胰岛素熄火，GLP-1崛起
由于多肽介于小分子与生物之间，原则上其具备独特的药学地位与作用，在过去几十年的临床医疗中，发挥着举足轻重的作用。
而随着多肽药物领域中，胰岛素因为技术足够成熟，导致后续可探索、可解决的临床需求的空间有限，胰岛素及其类似物在多肽药物收入中的占比逐年下降；反之由于“化学合成技术”逐渐成为重要导向，工艺上与部分重磅靶点领域的突破，使得类似GLP-1的多肽市场，迎来重大增长红利，以Semaglutide与Liraglutide为首的GLP-1类药物销量开始逐年上涨。
过程中，越来越多10亿美元销售额的多肽药物诞生，也有越来越多创新多肽药物登上销量TOP榜。
2016年，全球多肽药物市场销量榜首还属甘精胰岛素，年销售额达68.5亿元。
2017年，非胰岛素类多肽药物市场规模快速增长，实现了首次超越胰岛素类多肽药物。
2019年，GLP-1类药物销量开始爆发，Liraglutide、Dulaglutide与Semaglutide为首的GLP-1类药物增速明显。
2020年，Dulaglutide超越甘精胰岛素（Basaglan、Lantus、Toujeo），成为多肽药物领域销量榜首。
2021年，Semaglutide销量暴涨，反超Liraglutide的同时，几乎与Dulaglutide销量持平，全年销售额超10亿美元的非胰岛素类多肽药物共有11款，达到巅峰水平 。
2022年，Semaglutide以109.13亿美元收入登顶多肽药物销量榜首，Liraglutide销量再次下跌，不及甘精胰岛素与门冬胰岛素，年销售额超10亿美元的非胰岛素类多肽药物跌至8款。
2023年，Semaglutide销售额成功破200亿美元，礼来tizepatide上榜，成为多肽销量排名第三名，诺华的Pluvicto（177Lu-PSMA-617）销量接近10亿美元，充分展现了PRC的商业化前景。
想当初，胰岛素及其类似物占据多肽类药物过半收入，是多肽药物中最重要的领域，而如今仅Semaglutide一款药物的销量就远超胰岛素品类收入总和，胰岛素的陨落及干扰素类药物的退出既是多肽发展的必然结果，也是GLP-1类药物崛起的前提条件。
多肽药物领域在全球畅销药排行中的地位越来越高。
三大要点
上半年MNC多肽资产存变
截至8月中旬，全球MNC的半年报已基本公布完毕。
上半年，默沙东K药依靠其“范围适应症”的战略方针成功卫冕药王，期间销售额达142.17亿美元，全年有望破300亿美元。与此同时，作为多肽药物领头羊的司美格鲁肽上半年销售128.69亿美元，以13亿美元的差距落于K药之后，未能成功夺得药王称号，令人惋惜。
而司美格鲁肽与K药间的药王之争，之所以比历届药王之争更受关注，除了司美格鲁肽本身的热度外，其实也是多肽药物首次出现在畅销药顶端的特殊性所致，意在说明多肽药物或许已不再是小众药物的代名词。
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统计上半年重点MNC企业的多肽资产销量排名，Semaglutide（Wegovy/Rybelsus/Ozempic）一骑绝尘，是多肽领域毫无疑问的榜首，期间实现销售额128.69亿美元，同比增长43%；礼来的tirzepatide（Mounjaro/Zepbound）销量排名第二，期间创造了66.51亿美元的收入，2024全年销量有望较去年实现翻倍；之后，Dulaglutide、liraglutide与carfilzomib等多肽产品，销量层级上虽与前两者差距较大，但期间也分别实现了27.01、12.2与7.53亿美元。
整体上看，MNC有数据披露的绝大多数多肽药物年销售额均在10亿美元以上，尤其是近年来多肽药物领域受关注程度增强之下，无论是研发端还是商业端，其成长性都明显更高了。
而根据多肽药物历年榜单变化情况，以及2024上半年MNC资产销量行情，多肽领域也凸显出了三点核心发展规律：
1. 代谢用药正在主导多肽药物发展
从过去5年全球多肽药物销售额情况来看，胰岛素类产品的销量呈现出明显的下降趋势，而与之相反的是，期间GLP-1类产品销售额逐年增长，其他多肽类产品年销售额较平稳。
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但尽管如此，多肽领域销售额靠前的品类依旧被胰岛素与GLP-1类产品占据，年销售额超10亿多肽产品中，胰岛素与GLP-1所在的代谢领域销量占比超80%，足见代谢用药在如今多肽药物市场格局中的重要地位。
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注：重磅多肽药，即年销售额10亿美元以上的产品
另外，就单品增长趋势而言，司美格鲁肽与替尔泊肽作为代谢用药的中坚力量，自获批以来销售逐年增长，前者仅用5年时间，销量就突破了200亿美元大关，今年更是有望突破250亿美元；替尔泊肽上市堪过两年，但年均销售增速早已破百，2024全年销量必定破百亿大关，增速较司美格鲁肽更高。
数据来源：Frost&Sullivan、天风证券研究所
很明显，以GLP-1为代表的代谢用药已成功主导了多肽领域的发展，并且预计未来很长一段时间，代谢用药都将成为多肽领域进一步发展的关键。
2. 减肥适应症成为市场新的增长点
近半个世纪以来，随着百姓生活水平与质量的上升，全球超重或肥胖发生率明显提升且在不断增长。据最新世界肥胖联合会发布的《2024年度全球肥胖地图》中数据显示，当下每年4100万非传染性慢病所致死亡中，有500万可归因于高BMI（超重+肥胖），其中近400万死于糖尿病、卒中、冠心病和癌症。到2035年，预计全球有近33亿成年人为超重与肥胖，占比达到54%。
而据IQVIA的统计数据显示，在糖尿病，肥胖，心血管，CNS等总医疗支出排前20的治疗领域中，肥胖适应症发展最快，2017至2022年医疗支出CAGR约为45%，减肥药物市场增势尤其强劲。证明肥胖是药物治疗领域中不可忽视的存在，且重要程度不断增加。
一个世纪以来，从安非他命、利莫那班、西布曲明被用于减肥，却被证实有成瘾性、抑郁和自杀等致命风险；到奥利司他成为世界上唯一获FDA批准的减肥药（GLP-1上市前）；再到如今诺和诺德、礼来与辉瑞等MNC企业共争GLP-1市场。
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过去，“一潭死水”的药物减肥市场，如今已然开始沸腾了起来，继糖尿病适应症之后，减肥适应症既是MNC的兵家必争之地，也成了整个多肽药物市场拉高营收天花板的重要选择。
3. PRC发展潜力大，期待值高
虽然，当下GLP-1俨然已经成为多肽药物的代名词，但原则上来讲，多肽药物绝不仅仅只是GLP-1药物，其领域其实包含了许多药物组成，比如过去常见的gnrh激动剂、sst类似物等，再比如潜力堪比GLP-1的创新多肽技术PRC与PDC。
所谓多肽偶联核素药物（PRC），即利用肿瘤相关受体的多肽配体与放射性核素偶联，通过配体与受体的高亲和性结合将核素运载至肿瘤。近两年销量异军突起的Pluvicto就是为数不多的PRC商业化例子。
2022年3月，诺华新一代PRC疗法Pluvicto（177Lu-PSMA-617）获批，用作PSMA阳性患者的转移性去势抵抗性前列腺癌的三线治疗。上市首年销售额仅2.71亿美元，2023年销售额增长至9.8亿美元，2024年上半年6.55亿美元，大概率将成为诺华第一款销售超10亿美元的多肽药物。
但是，虽然PRC疗法作为创新疗法而备受关注，其治疗领域窄、技术壁垒高、在研与获批产品有限等局限性仍在，这也导致其商业价值未能完全发掘，保守估计该疗法初见成效至少还需要20年的技术沉淀。
但无论如何，PRC特殊的肿瘤穿透性、无免疫原性、肾代谢等特点确实存在，兼具了多肽药物、放射性疗法与偶联技术的特点，使其成为当下新药领域毫无疑问的研究热点，或许其未来还可能成为多肽领域超越GLP-1药物的“新一代药王”。
三大趋势
多肽未来的重要发展方向
对于任何一类药物而言，未来的发展方向一定要大于当下竞争格局的判断，而对于多肽药物市场这类专业且热门的领域而言，对于未来趋势的判断则更显得更有必要。
以MNC多肽药物销量情况以及更深层次的药物布局来看，口服给药、多疾病探索与化学合成法或将成为多肽药物领域的未来发展趋势：
口服给药
纵然，以GLP-1为首的多肽药物在畅销药品行列中的地位越来越高，但它们也并非十全十美，其体内不稳定、口服治疗效果不佳以及膜渗透性差等问题限制了多肽药物的长足发展。
稳定性而言，尚可通过改造修饰工艺加以解决，但如何突破无法口服给药的局限性则是多肽药物未来业绩破局的关键，改进多肽药物给药方式或成为下一代多肽药物研发方向。
2012 年， Linzess（利那洛肽）获FDA批准上市，成为首款多肽胶囊制剂。
2017年，Trulance（普卡那肽）获FDA批准上市，成为首个治疗便秘的口服多肽。
2019 年，诺和诺德治疗糖尿病的口服索马鲁肽获 FDA 批准上市，其利用带有羧基的脂溶性分子携带多肽的方式，以促进小肠对于多肽药物的吸收。
三款药物作为先导引领了口服多肽给药浪潮的研发，也成功让人们看到了多肽口服药物的可能性与必要性。
多适应症扩张
无论是GLP-1，还是所有多肽药物而言，单一适应症发展永远是大忌，试想如果GLP-1从一开始就没有考虑过减重适应症的推进，是否还有如今的知名度与销售额？
因此，多适应症扩张是GLP-1及所有多肽药物的重要发展方向。比如，GLP-1药物继糖尿病、减重适应症后，正向阿尔茨海默与非酒精性脂肪肝方向推进。
目前口服司美格鲁肽用于AD治疗的全球III期临床试验正在开展（EVOKE与EVOKE plus），两项研究各纳入1840人，以104周CDR-SB评分较基线变化为主要临床终点，预计2025年完成主要终点随访。
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而对于非酒精性脂肪肝的适应症研究，现目前已有多款GLP-1药物开展了相关临床研究，其中司美格鲁肽进度最快，其治疗NASH的川期临床已于2021年启动。主要终点为72周NASH缓解+肝纤维化无恶化比例、72周肝纤维化改善+NASH无恶化比例、5年内首次肝脏相关事件，该研究预计2029年完成。
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化学合成法、片段法工艺的普及
传统多肽药物的研发主要采取生物发酵法，存在着生产成本高、纯度低、稳定性差等问题。随着多肽合成技术的不断进步，现代多肽药物的研发主要依赖于人工合成，即化学合成法，市面上知名的替尔泊肽、司美格鲁肽已经很多小肽产品均是采用的化学合成。
目前已上市的多肽药物多数是通过化学合成法制备，并且固相合成工艺占主导。据肽研社统计，截至2021年11月，68.8%的多肽分子通过化学合成方法制备，22.8%通过生物合成法获得。固相合成法具有粗产品收率和纯度高，研发周期短等优点，而且固相合成可以切成多个片段，形成片段法工艺，可借此与全球不同地域的生产服务商合作，最后再组装成API，从而有效地规避风险，未来大概率将逐步在整个行业中普及。
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小结
多肽药物领域近年的变化尤为显著，先有胰岛素及其类似物的退出舞台，后有司美格鲁肽与替尔泊肽的接连成功，再有Pluvicto为首的PRC技术的出现，这一切似乎都预示着多肽领域的不断创新。
更重要的是，对于国内看似「繁荣」的景象，似乎绝大多数企业都只是流于表面，反而是未来三年度拉糖肽、卡非佐米和司美格鲁肽的专利过期，促使国内多肽仿制药企和 CDMO 公司迎来了巨大的发展机遇。
而对于多肽领域的未来发展却缺乏足够的想象力，这也导致国内多肽药物领域很难像ADC、单抗、双抗一样与MNC同台竞艺。
未来，期待更多多肽领域的创新技术来源于中国，更多中国多肽创新药能如GLP-1一般，勇于争夺“药王”之称。
参考来源：
1. 论文综述Wang, Lei, et al. “治疗性肽：现状与未来.” 信号转导与靶向治疗, vol. 7, 2022, p. 48. doi:10.1038/s41392-022-00904-4.
2. 多肽行业全景图，药精通Bio ，2024年03月25日
3. 新药王之争：围猎与反围猎，医药经济报 ，2024年08月13日
4. 解码“药王”GLP-1：降糖多年无人问，一朝减肥天下知， 南方周末， 2024年05月30日
5. 重磅 | 2022年多肽重磅药物销售榜单，肽研社
6. 重磅 | 2023全球多肽药物销售榜单，肽研社 ，2024年04月28日
7. 重磅 | 2021年全球多肽药物销售榜单， 肽研社 ，2022年02月18日
8. 多肽类药物行业分析，多肽类药物行业分析， 金雨茂物医学社 ，2024年04月02日
文章来源：博药
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