全球首款HER3 ADC药物成功达到临床终点。

9月17日，默沙东和第一三共宣布，研发代号为HER3-DXd的ADC药物治疗既往接受过EGFR-TKI治疗晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌患者的III期研究，达到主要终点。

今年6月，HER3-DXd的上市申请曾因CMC问题遭到FDA的拒绝。随着此次达到临床终点，HER3-DXd有望再次冲击美国上市。

即便如此，说这个靶点彻底上岸了仍然为时过早。目前为止，默沙东尚未公开无进展生存期（PFS）的具体情况，被视作评价疗效“金标准”的总生存期（OS）数据尚未不成熟。此外，HER3 ADC的安全问题不能忽略，在这项临床试验中有两名受试者因间质性肺病（ILD）死亡。

安全问题并非是HER3-DXd独有，今年6月份，在BioNTech与宜联生物针对HER3 ADC开展的临床试验中，三位患者因药物副作用死亡。默沙东的产品能否获批，决定众多竞争者的命运。

全球首款HER3 ADC撞线

默沙东对HER3-DXd抱有厚望，在2023年以220亿美元的高价打包拿下了第一三共的三款ADC药物权益，其中就包括这款HER3 ADC药物。

HER3-DXd是全球研发进度最为靠前的HER3 ADC药物，其实力究竟如何一直备受关注。

9月17日，默沙东和第一三共宣布，HER3-DXd治疗既往接受过EGFR-TKI治疗晚期EGFR突变NSCLC的III期研究达到主要终点。这项研究名为HERTHENA-Lung02，旨在评估与铂联合培美曲塞诱导化疗后再接受培美曲塞维持化疗相比，HER3-DXd在既往接受过第三代EGFR -TKI治疗的具有EGFR激活突变的转移性或局部晚期NSCLC患者中的有效性和安全性。

结果显示，HER3-DXd组的PFS显著优于化疗对照组，达到了临床主要终点。安全性方面未发现新风险信号，不过这次临床出现了2例因间质性肺病而死亡的病例。

对于EGFR TKI治疗后出现耐药的患者而言，目前治疗手段相当有效，几乎没有有效的药物可供选择，患者迫切需要新治疗方法。随着这一临床的成功，这部分患者有望获得了新的治疗手段。

但是默沙东尚未公开临床终点PFS的具体数值，而OS数据尚不成熟。在这样的情况下，市场对于HER3 ADC疗效的仍存在疑问。

不过，第一三共方面倒是信心满满。公司全球研发主管表示：“HERTHENA-Lung02 的临床结果表明，HER3-DXd有可能成为某些接受过TKI治疗的 EGFR突变非小细胞肺癌患者的重要治疗选择。我们计划与监管机构分享这些发现，以讨论下一步行动。”

第一三共的言外之意或许是，想要凭借这一结果向FDA申请药物上市。今年6月27日，HER3-DXd就曾经向FDA申请过上市，用于治疗已接受至少两次全身疗法治疗的 EGFR 突变非小细胞肺癌。但当时因化学、制造和控制问题，FDA 拒绝了该药的上市申请。（详情见：明星ADC又出问题，上市申请遭拒）这一次临床成功，也为HER3-DXd上市做下了铺垫。

需要更多数据证明疗效

默沙东的这款HER3 ADC如果还不能顺利上市，国内做同靶点药物的企业可能就要等待更长的审批时间。

HER3靶向疗法研发的困难重重。因为结合力低、内在激酶活性极低等问题HER3药物在过去30多年里都没有成功过，阿斯利康、罗氏、诺华、葛兰素史克、再生元等众多药企都在这一靶点上吃过亏。

但随着ADC技术的不断发展，这一原本难成药靶点迎来了重生的机会。毫无疑问，作为领头羊的默沙东，成为了整个赛道风向标的存在，如果HER3-DXd能够成功上市，也是为HER3靶点带来了一颗定心丸。

目前，国内包括百利天恒、恒瑞医药、信达生物、映恩生物、宜联生物在内不少药企都在跟随这一靶点。其中进展最快的是百利天恒，其EGFR/HER3双抗ADC已经到临床3期，进度全球第二，更是成功将该药物授权给BMS，合作潜在总金额超过90亿美元。

从目前临床数据来看，HER3 ADC最严重的不良反应就是间质性肺炎，而且会有死亡风险，这犹如一把达摩克利斯之剑高悬在HER3 ADC头顶。

HER3-DXd在另一项名为HERTHENA-Lung01的研究中，同样出现了患者死亡的案例。在研究中，有99.6%的患者出现了任何级别的治疗期间不良反应，65.3%的患者出现了3级及以上不良反应，6.2%患者出现了间质性肺炎，其中一名患者死亡。

安全性隐忧并非是HER3-DXd独有的问题。6月18日，在BioNTech与宜联生物针对HER3 ADC开展的临床试验中，三位患者因药物副作用死亡，临床试验也被FDA叫停。到8月19日，FDA解除了对 YL202/BNT326临床I期试验的暂停，公司计划以不超过3mg/kg的剂量进行下一步临床开发。

回看HER3-DXd，虽然成功达到临床终点，但并不是开发终点，究竟能不能行，有待更多临床数据的验证。

撰稿丨方涛之

编辑丨江芸 贾亭

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