研究人员已经解开了“Trabectedin（曲贝替定）”绕过癌细胞DNA修复机制的方法，为量身定做的治疗铺平了道路。

许多癌症治疗是通过攻击癌细胞的DNA来阻止它们的生长。然而，有时癌细胞会找到修复这些治疗造成的损害的方法，减少它们的影响。因此，医生们越来越多地转向一种被称为“精准医学”的创新癌症治疗方法。

这种方法包括选择与个体癌症的独特属性精确匹配的药物。事实证明，精准医学在解决为逃避常规治疗而进化而来的癌症方面特别有益。

Trabectedin（曲贝替定）是一种从红树海鞘（Ecteinascidia turbinata）中提取的有前景的药物，在对抗对常规治疗产生抗药性的癌症方面显示出了潜力。然而，直到现在，其确切的作用机制仍然是难以捉摸的。由韩国基础科学研究所基因组完整性中心的Son Kook博士和Orlando D. Scharer教授，以及瑞士苏黎世联邦理工学院的Vakil Takhaveev博士和Shana Sturla教授共同领导的一项合作努力，揭示了这种神秘化合物的内部工作原理。

Trabectedin如何在癌细胞中诱导DNA断裂

IBS研究人员使用高度敏感的高通量COMET芯片分析来检测细胞基因组中形成的断裂，发现Trabectedin诱导癌症细胞DNA中的持续断裂。研究人员表明，这些DNA断裂只在具有高水平DNA修复的细胞中形成，特别是那些运行转录偶联核苷酸切除修复（TC-NER）途径的细胞。

TC-NER是识别转录过程中DNA损伤的重要机制，启动涉及两种内切酶ERCC1-XPF和XPG的修复过程。Trabectedin的DNA损伤破坏了这一过程，它允许ERCC1-XPF进行初始切割，但阻断了XPG的后续作用，从而停止了TC-NER过程。这种对修复过程的破坏导致了长期的DNA断裂，最终杀死了癌细胞。

对Trabectedin诱导的DNA断裂模式的分析表明，断裂在整个基因组中形成，但仅在主动转录和TC-NER发生的位点形成。利用对DNA断裂积累机制的新认识，研究人员试图确定这些断裂发生在基因组的哪个位置。这导致了一种名为TRABI-Seq（用于trabectedin诱导断裂测序）的新方法的发展，该方法可以精确识别肿瘤细胞DNA中Trabectedin的作用位点。

“ERCC1-XPF的切口在DNA中产生了一个显著的游离羟基，使我们能够对DNA进行测序并定位这些断裂，”Son博士解释说。

TRABI-Seq正在各种癌细胞上进行测试，以确定Trabectedin在靶向具有高级DNA修复能力的肿瘤中的疗效，这些肿瘤通常与癌基因激活导致的转录水平升高有关。希望这些发现将有助于将Trabectedin定位为识别易感癌症的预测标记物和精确治疗的治疗选择。Trabectedin有能力靶向对常规疗法有抗性的肿瘤，它可能为对抗耐药癌症提供进一步的希望，因为它具有高度活跃的DNA修复能力。

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