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近两年来,越来越多的国内企业用中国临床试验数据去美国申报上市,一方面既惊喜于国内临床试验与国际接轨,受到认可,另一方面也有不少人产生这样的疑惑,真的会出现不需要国外数据就能国外上市?
1. 事例介绍
2. 事例小结
3. 一些思考
4. 结语
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事例介绍
百济神州
2019年11月14日,FDA加速批准了泽布替尼用于二线治疗MCL,这项批准基于2项单臂试验,分别为2期的BGB-3111-206(NCT03206970,试验地区为中国)和1/2期的BGB-3111-AU-003(NCT02343120,试验地区为美国、澳大利亚、意大利、韩国、新西兰、英国)。
具体开发流程如下图,从进入临床到获批上市历时5年时间,并且是先在美国上市,2020年再到中国上市的。更多消息请查看自主研发建管线--百济神州系列(一)。
图1 泽布替尼开发历程(来源:百济神州官网,丰硕创投整理)
此前已获批BTK抑制剂,包括艾伯维/强生的伊布替尼(2L MCL、CLL/SLL/WM、2L MZL和后线cGVH)和阿斯利康的阿卡替尼(2L MCL)。
小结:美国市场里并非FIC,申请数据里包含了国外试验的数据。
和黄医药
2020年12月29日,和黄医药向FDA滚动提交了索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的NDA第一部分,并计划于2021年上半年完成NDA提交,这项NDA基于3项试验,分别为3期的SANET-p(NCT02589821,试验地区为中国)、3期的SANET-ep (NCT02588170,试验地区为中国)和1/2期的2015-012-00US1(NCT02549937,试验地区为美国和意大利)。
2020年年底非胰腺神经内分泌瘤国内获批上市,2021年胰腺神经内分泌瘤国内受理上市申请,首次进入临床时间为2014年。
此前已有同时针对VEGFR、FGFR和CSF-1R抑制剂尼达尼布(勃林格殷格翰公司)在美国获批上市,但不是同一个适应症(肺纤维化、慢性纤维化间质性肺病和SSc-ILD)。
小结:美国市场里这个适应症的潜在FIC,申请数据里包含了国外试验的数据。
君实生物
2021年3月4日,君实生物向FDA滚动提交了特瑞普利单抗用于治疗3L鼻咽癌的BLA,未披露所依据的试验,北美地区的权益归Coherus Biosciences所有。
此适应症2021年国内获批上市,首次进入临床时间为2016年。
目前美国市场并没有PD-(L)1抑制剂获批此适应症。
小结:美国市场里这个适应症的潜在FIC,北美地区由Coherus Biosciences负责开发,可能是拿纯国内试验数据申报。
万春医药
2021年3月31日,万春医药向FDA和NMPA联合提交了普那布林联合G-CSF用于治疗CIN,这项NDA基于PROTECTIVE-2 注册性试验和5个支持性试验,分别为3期的PROTECTIVE-2(NCT03294577,试验地区为中国和乌克兰)、3期的DUBLIN-3(NCT02504489,试验地区为美国、澳大利亚和中国)、3期的Protective-1(NCT03102606,试验地区为美国、中国、俄罗斯和乌克兰)、2期的Protective-1(NCT04345900,试验地区为美国、俄罗斯和乌克兰)以及2期的PROTECTIVE-2(NCT04227990,试验地区为中国和乌克兰),还有一项支持性试验暂不确定是哪项。
首次进入临床时间为2016年。
目前美国市场并没有选择性免疫调节微管结合剂获批此适应症。
小结:美国市场里这个适应症的潜在FIC,申请数据里包含了国外试验的数据。
信达生物
2021年5月18日,FDA受理了信达生物的信迪利单抗联合美曲塞和铂类用于治疗1L non-sq-NSCLC,这项BLA主要基于3期试验ORIENT-11(NCT03607539,试验地区中国)
此适应症2021年国内获批上市,首次进入临床时间为2016年。
目前美国市场获批此适应症的PD-(L)1抑制剂包括O药、K药、cemiplimab和atezolizumab。
小结:美国市场里这个适应症的潜在第5位PD-(L)1抑制剂,美国地区由礼来负责开发,可能是拿纯国内试验数据申报。
康方生物
2021年5月24日,康方生物向FDA提交了派安普利单抗用于治疗3L 鼻咽癌,这项BLA将在RTOP新政下进行审评,未披露所依据的试验,派安普利单抗权益为康方生物与中国生物制药/正大天晴共同所有。
此适应症先在美国申请上市,国内预计2021年下半年递交BLA,首次进入临床时间为2017年。
目前美国市场并没有PD-(L)1抑制剂获批此适应症。
小结:美国市场里这个适应症的潜在FIC,可能是拿纯国内试验数据申报。
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事例小结
上面这6家企业里,目前只有百济神州的泽布替尼成功登陆美国市场,其余的4家处于递交状态,信达生物处于受理状态。
从递交/受理/获批顺序来看,百济神州先在美国获批,康方生物先向FDA递交BLA,万春医药是FDA和NMPA同时递交,和黄医药/君实生物/信达生物先在国内获批。
上面这6家企业里,只有涉及PD-1抑制剂的企业如君实生物、信达生物和康方生物,依据的试验可能仅含有国内临床数据(目前披露信息来看),其余的企业都包含了国外临床试验数据。
在这3家涉及PD-1抑制剂的企业里,君实生物和康方生物申报的适应症3L鼻咽癌,目前在美国尚无获批的PD-(L)1抑制剂,信达生物申报的适应症1L non-sq-NSCLC则已获批了4款。
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一些思考
通过上面几个案例可以看出,目前尚未出现仅凭国内数据就能在美国获批上市的药物,一般药企打算在多个国家/地区申报上市的话,在临床研究设计的时候要与各个监管部门充分沟通,考虑好各地的医生处方习惯和种族差异,即便是FDA与欧盟,也存在着许多监管差异的,如第二代EGFR抑制剂阿法替尼,FDA批准的是30和40mg剂量,欧盟批准的是20、30、40和50mg剂量。
回到这3家目前仅披露国内数据的企业,到底需不需要额外试验(桥接试验乃至完整的临床试验),据ICH E5指导原则(接受国外临床试验数据的种族因素)上的话,是没有确切定论的,只要能提供证据证明药物对种族不敏感,并且外在因素如医疗措施和临床试验的实施在两地区大致形同,则不需要桥接研究。这里面的度,是很难把握的,一切都得提供充足证据和FDA商量出来。
像3L鼻咽癌这个适应症,美国的发病率是远低于中国的,每年新增患者数不超过十万分之一,这时候的情况有点类似于ICH E5里面提及的案例,见下图,会影响到药物的获益/风险比。
图2 ICH E5节选(来自:ICH E5指导原则)
但是正是因为这个病在美国是十分罕见的,基于患者迫切的临床需求,不排除会直接获批。此外,君实生物和康方生物都是拿2期数据申报的,即使有条件获批后,也是需要补充3期临床试验的。
像1L non-sq-NSCLC这个适应症,美国市场已经有4款同类产品获批了,从患者角度,这时候只希望出现那些效果更好,或者质量有保证但价格更低的药物。已经有文献表明亚洲人群与非亚洲人群相比(资料1),更能够从免疫治疗中获益,意味着从字面数据来看,国内PD-1抑制剂的数据去到美国,获益指标如OS、PFS和ORR等是要降低的。信达生物拿3期数据去申报,里面提及的字眼是“主要基于XX试验”,多了“主要”两个字,十分严谨和有所保留,很大可能已经做好plan B了,随时做好补试验的准备。
再者,君实生物这款产品在北美地区的权益是属于Coherus Biosciences,康方生物的则属于一家合资企业的(50%权益),再加上鼻咽癌在美国是一个十分小众的疾病,同时信达生物这款产品在美国那边的权益属于礼来,这些事情的发展意义远大于市场价值,本质上对市值的影响是很微小的。
最后,哪怕这3家PD-1抑制剂都是一次性通过监管机构,获批上市,如何去说服循证医学理念十分成熟的美国医生去接受这些没有白人/黑人/拉美人数据的药物,这样的获批本身就没体现出差异化优势,是很难在销售上取得优势的。
结语
我国自2017年加入ICH后,临床试验标准逐步与国际接轨,越来越受到国际的认可,这里面肯定会出现很多探索性的,或具有里程碑意义式的事件,资本市场的火热也会随之而来,越是这样子,越是要谨守价值投资的理念。
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丰硕创投
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