FDA最近决定对PD-1抑制剂在胃癌和食道癌中的使用施加生物标志物限制，这标志着这些恶性肿瘤治疗领域可能发生的重大变化。此举得到了外部顾问团体的支持，将这些药物的使用限制在肿瘤PD-L1表达超过某一阈值的患者中。这一决定对BMS的支柱产品Opdivo（nivolumab）已确立治疗的影响深远，同时为恒瑞医药的Retlirafusp Alfa（SHR-1701）等新兴疗法打开了潜在机会。 01 PD-1抑制剂标签即将受限 PD-1抑制剂在胃癌和食管癌中的广泛批准似乎即将结束。FDA的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）最近以10比2的投票结果建议，对于PD-L1阴性肿瘤患者（CPS或TAP评分低于1），在一线HER2阴性胃癌中不应使用PD-1抑制剂。在一线晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）的投票中，结果为11比1，专家同样建议不使用这些药物。 这一决定可能会缩小百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda的批准范围，同时可能影响百济神州的Tevimbra。 在9月26日投票之前，FDA 对上述每种免疫肿瘤药物的三项 3 期临床试验进行了探索性分析，发现虽然 PD-1 抑制剂具有延长生命的益处，但对于 PD-L1 阴性胃癌患者来说，证据并不令人信服。FDA指出，PD-1 抑制剂药物在 PD-L1 阴性胃癌患者中的总体生存曲线“甚至没有出现任何可能的稳定期迹象”。食管癌的情况也类似。食管鳞状细胞癌中 PD-L1 阴性肿瘤的死亡风险数值降低为：KEYNOTE-590 中的 Keytruda 为 0%，CheckMate-648 中的 Opdivo 为 7%，而 RATIONALE-306 中的 Tevimbra 风险增加 34%。 02 Opdivo胃癌适应症将受影响 大多数转移性胃食管连接部癌 (mGEJ) 和胃癌病例为HER2 阴性。虽然百时美施贵宝的 Opdivo (nivolumab) 占据了 mG/GEJ 癌的一线治疗领域，但针对这种恶性肿瘤的靶向治疗选择仍然很少。 与其他实体肿瘤相比，该疾病的特点是化疗耐药发生率高。人们对进一步开发一线治疗方案很感兴趣，因为后续的免疫治疗靶向治疗和化疗效果会较差。而FDA 的肿瘤药物咨询委员会最近投票支持限制在一线 HER2 阴性胃癌中对 PD-L1 阴性肿瘤患者使用 PD-1 抑制剂。前文提及，这个决定基于临床数据，表明PD-1 抑制剂在 PD-L1 阴性人群中并未提供显著的长期生存益处。FDA此举旨在提高药物使用的针对性和安全性，以避免对无效治疗的过度依赖，同时降低患者的不必要副作用。FDA在其最新发布的安全警告中强调了这些药物在特定癌症中的潜在风险，特别是在治疗效果不明显的患者群体中 。 Opdivo 作为一种 PD-1 抑制剂，一直是治疗各种癌症（包括转移性胃食管交界癌（mGEJ）和胃癌）的重要治疗选择。FDA 根据 PD-L1 表达水平限制其使用的决定，可能会减少Opdivo在这些适应症中的使用。PD-L1 阴性肿瘤或 PD-L1 表达低的患者可能不再符合使用 Opdivo 的资格，从而缩小了Opdivo患者基础。 这一限制与美国国家综合癌症网络（NCCN）和美国临床肿瘤学会（ASCO）等组织的临床指南一致，这些指南已建议将 PD-L1 表达作为使用 PD-1 抑制剂治疗胃癌的标准。FDA 的决定强化了这些指南，强调了基于生物标志物的治疗策略的必要性。 03 恒瑞医药SHR-1701机会来临 在这一不断变化的背景下，恒瑞医药的 retlirafusp alfa（SHR-1701）有可能崛起成为一个重要角色。Retlirafusp alfa 目前正在多个癌症的临床试验中进行评估，包括胃癌和胃食管交界癌。恒瑞医药2021 年 12 月启动了一项 3 期临床试验，评估 retlirafusp alfa 与化疗联合治疗未接受过治疗的晚期或转移性胃癌或胃食管交界癌的有效性和安全性。 SHR-1701是恒瑞医药自主研发的一种抗PD-L1/TGF-βRII(转化生长因子β受体II)双功能融合蛋白，这种双功能融合蛋白具有潜在的抗肿瘤和免疫检查点调节活性。TGF-βIIR和 PD-L1 在某些类型的癌症中均上调。它们的过度表达与免疫监视逃避增加有关，并导致不良预后。给药后，SHR-1701靶向、结合并中和肿瘤细胞上的TGF-βIIR，而抗体部分同时靶向、结合并抑制肿瘤细胞上的 PD-L1 活性。这可阻止TGF-βIIR和 PD-L1 介导的免疫抑制途径信号传导，并增加自然杀伤细胞和细胞毒性 T 淋巴细胞活性，从而恢复和增强抗肿瘤反应并抑制易感肿瘤细胞中的肿瘤细胞增殖。 SHR-1701在2024年欧洲肿瘤学会（ESMO）大会上发布的III期临床试验数据表明，SHR-1701联合化疗（CAPOX）在未治疗的晚期胃食管交界癌患者中显示出良好的疗效。研究结果表明，SHR-1701显著改善了中位总生存期和无进展生存期。具体来说，SHR-1701与化疗卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）联合使用，在PD-L1阳性患者中的中位总生存期较对照组提高了4.6个月（15.8个月 vs 11.2个月，p<0.0001），而无进展生存期中位数提高了1.5个月（7.0个月vs 5.5个月） 。这些数据反映了shr-1701在应对化疗耐药性方面的潜力，尤其是在fda限制了pd-1抑制剂的应用后，其市场吸引力有可能进一步增强，这还需要不同亚型患者数据的进一步出炉，尤其是pd-l1阴性患者的临床数据。 更重要的是，shr-1701的安全性良好，联合化疗后不良反应的发生率与对照组相当，且血小板和中性粒细胞减少的发生率较低。这些结果显示，shr-1701在提高疗效的同时，也能保持良好的耐受性，增强了其在临床应用中的潜力。 尽管opdivo在her2阴性mgej癌症的治疗中已成为标准疗法，但fda的限制可能使得shr-1701在市场上获得更多关注。shr-1701的双重作用机制为其提供了明显的临床优势，这使其在生存期改善方面超越了opdivo。此外，shr-1701的良好安全性也可能使其成为患者的更优选择。 根据globaldata的预测，shr-1701在该适应症中获得批准的机会为39%。如果获得fda和中国市场的批准，恒瑞医药将需要采取有效的定价策略，同时突出shr-1701的良好安全性和更优疗效，以便在竞争激烈的市场中占有一席之地 。通过精准的市场推广和医生教育，shr-1701可能成为治疗her2阴性mgej癌症的新标准。 04 SHR-1701目前临床研究 · 晚期或转移性胃癌或胃食管结合部癌，联合化疗，Ⅲ期 · 晚期实体瘤，联合贝伐珠单抗，Ⅱ期 · 围手术期直肠癌，联合放化疗，Ⅱ期 · EGFR突变的复发或晚期非小细胞肺癌，联合阿美替尼，Ⅱ期 · Ⅲ期不能手术非小细胞肺癌，联合放化疗，Ⅱ期 · HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌，联合SHR-A1811（恒瑞ADC管线资产），Ⅱ期 · 晚期实体瘤，单药，Ⅰ期 · 复发或转移性鼻咽癌，单药，Ⅰ期 Ref. Liu, A. UPDATED: Experts support FDA's plan for restrictions on PD-1 drugs in stomach, esophageal cancers. Fierce Pharma. 26. 09. 2024. ESMO 2024: Can Jiangsu Hengrui Pharma disrupt the HER2-mGEJ treatment paradigm? Clinical Trials Arena. 23. 09. 2024.