《HIV阴性的成人免疫缺陷综合征：AIGA综合征》
HIV感染是众所周知的获得性免疫缺陷的病因。
然而，近年来在东南亚、中国发现了一些HIV阴性，但却反复出现感染，甚至有些机会性感染的成人。比如，感染非结核分枝杆菌感染。这甚至带来了一定程度的社会恐慌。因此，今天就来说说该疾病。
一，非结核分支杆菌感染概述
非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacterial, NTM)是指除结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)复合群及麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)之外的其他分枝杆菌。
尽管不同的分子鉴定技术（以及该技术描绘的进化发育树图谱）会定义不同数量的NTM菌种，但大体上在今天被认为有约200种NTM菌种[1、2]。
NTM是自然环境中无处不在的微生物，它存在于地表水、自来水、土壤、家养和野生动物、奶和食品中。
通常认为，NTM不通过“人传人”来传播；病人通常是吸入雾化 的被NTM 污染的水滴或土壤粉尘而感染，这被认为是致病性 NTM 传播给人的主要来源 [3]。
正因此，NTM感染 的患病率因地区而异。比如，与大陆地区相比，沿海地区的患病率更高 [4-5].温暖潮湿的环境和高大气蒸气压会增加人口风险 [6-7]，以及暴露于污染的空气中 [8]。
温度和降雨量的变化也可能在环境暴露于某些种类的 NTM 中发挥作用 [9]。事实上，在自然灾害期间，可能会增加对这些病原体的暴露 [10]。
长期暴露于受 NTM 污染的环境，例如某些涉及接触灰尘、土壤或水源的职业或娱乐环境，以及农业、园艺、使用公共浴池、游泳和使用热水浴缸等活动，会增加感染风险 [11–13]。
在住院和门诊环境中也观察到医疗保健相关传播 [14–17]。据报道，也存在罕见的潜在人际传播病例，尤其是在免疫系统受损的个体中 [18].
NTM 暴露并不总是导致感染或疾病。对 NTM 感染的易感性因个体和人群而异。
感染通常发生在潜在的结构性气道疾病的情况下，因为这些条件提供了有利于 NTM 定植的环境。研究表明，支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病 （COPD）、囊性纤维化 （CF）、尘肺病、既往结核病、肺泡蛋白沉积症、α-1-抗胰蛋白酶异常和食管动力障碍都会增加 NTM相关肺病 的风险 [19,20]。
年龄、性别对NTM感染有很大影响。
例如，美国的一项研究发现，2015 年 NTM相关肺病 的总体年患病率为每 10万 人 17 例，但对于≥ 65 岁人群，为每 10万人 47 例 [21]；如果看性别，女性的年患病率为每 10万 人 17 人，而美国的总体患病率为每 10万 人 12 人 [21] 。
另一个对美国某四个地点的研究也有类似结果：女性的 NTM相关肺病的患病率是男性的 1.1-1.6 倍[22]。
免疫系统缺陷或抑制会增加患 NTM相关肺病的风险。这包括 HIV/AIDS 患者、器官移植受者、服用免疫抑制药物的个体以及患有遗传性或获得性免疫缺陷的患者 [19,20,23]。
二，抗干扰素γ自身抗体 （AIGA） 综合征
2004 年，抗干扰素γ（IFN-γ）自身抗体(anti-interferon-γ autoantibody, AIGA) 诱导的免疫缺陷在泰国和菲律宾首次被描述；在最初的研究报告里就注意到该类病人易出现严重的分枝杆菌感染[24、25]。
来自东南亚、中国台湾的研究发现81%-97.8%的播散性NTM感染者患有AIGA相关免疫缺陷[26、27]。
而中国广西的研究者发现，HIV阴性的播散性马尔尼菲篮状菌94.83%（55/58 例）为AIGA综合征。而这些AIGA病人的12.7% （7/55）还感染过NTM [28]。
大家要注意，一个是播散性NTM感染，而后者还包括非播散性的NTM。
AIGA 主要在东亚的成年人中发现，自 2004 年以来报告了 >600 名患者[29、30]。抗 IFN-γ 自身抗体的存在与东南亚人群中的 HLA-DR*15：02/16：02 和 HLA-DQ*05：01/05：02 单倍型显著相关[31、32]。这种基因关联也在中国人身上见到 [28]。
目前注意到AIGA跟与各种机会性感染有关。 非结核分枝杆菌 （NTM） 感染是最常见的病原体[26，33，34]。其次是马尔尼菲篮状菌、沙门氏菌 、水痘带状疱疹 和结核分枝杆菌 （TB） [26，33，34]
北京协和研究者总结的研究显示：约50% 的患者在病程中发生不止一种病原体感染，近60%的 患者有不止一次感染发作；两次感染发作的中位时间为 15 个月 （范围 2 ~ 48 个月）[34]。
北京协和总结的AIGA综合征病人的主要症状有[34]：
淋巴结肿大是最常见的症状 （ 74.4%）
全身症状 （ 70.8%）
肺部症状 （ 67.5%）
其他感染部位包括骨骼 （ 46.4%） 、皮肤 （ 36.6%） 、脓肿形成（ 22.6%） 、血液 （ 22.2%） 和骨髓 （10.3%）[34]。
北京协和研究里名词定义[34]：
全身症状（发热、体重减轻、疲劳）、
皮肤受累（红斑、皮疹、结节、脓疱病和与 Sweet 综合征一致的症状）、
骨骼受累（骨痛和有骨骼受累的影像学证据）、
肺部受累（患者有肺部症状或影像学异常）、
脓肿形成（皮肤和肌肉脓肿、 深部脓肿和瘘管形成）。
血液是指血流感染；骨髓是指骨髓感染。
图1：胸部 （a） 、右背部 （b） 和右颈部 （c） 观察到许多皮下肿块。穿刺右背部皮下肿块显示脓液的存在 （d）。
上图为日本的一个病例报告“Anti-interferon-γ Antibody-seropositive Disseminated Nontuberculous Mycobacterial Infection Mimicking POEMS and TAFRO Syndromes”；Intern Med. 2022 Jan 13;61(15):2377–2385. doi: 10.2169/internalmedicine.8366-21
图2： A 显示新型隐球菌感染引起的骨髓炎（箭头）。B 显示播散性脓肿分枝杆菌感染。C 显示中性粒细胞性皮肤病。（参考26）
但请注意，不同地区的临床特征可能有区别。比如，美国的病人很少有马尔尼菲篮状菌感染[33]-----这可能是因为美国就没该细菌生长环境（纬度高；马尔尼菲篮状菌主要是发生东南亚，中国南部。中国北方都很少有该细菌感染）。
目前还没有很理想的AIGA治疗措施。普遍采用利妥昔单抗治疗；但仍不理想。由于价格问题，有些医生选择环磷酰胺治疗。虽然看到初步疗效，但因数据不够多还不够肯定。
Lin等[35]产生了一种表位擦除的IFNγ（EE-IFNγ），可将AIGA的结合亲和力降低约40%。在离体实验中，EE-IFNγ 重新激活 IFNγ 下游 pSTAT1 信号传导和 IL-12 产生。因此，这种 EE-IFNγ 可能是克服自身抗体和恢复免疫系统的一种有前途的方法。
三，成人发病的免疫缺陷并不仅仅是AIGA
必须指出的是，AIGA其实是IL-12/IFN-γ 轴先天性遗传错误的自身免疫性表型[36]。我们通常认为严重免疫缺陷主要是儿童期发病。但AIGA是少数的成人发病HIV阴性的免疫缺陷疾病。
而在今天，我们还注意到一些疾病是儿童晚期，成人期发病的免疫缺陷疾病，比如GATA2 缺乏症、IFN-γ 受体部分缺陷者。
医生应了解，先天基础的免疫缺陷并不必然是儿童早期发病。
同时，上海仁济医院风湿科的一项初步研究发现，有严重感染的SLE病人里约29%有针对 IFN-γ 的自身抗体。抗 IFN-γ IgG 水平升高与 SLEDAI 评分相关，ROC 曲线表明抗 IFN-γ IgG 水平可以预测 SLE 患者对严重感染的易感性[37]；该研究为单中心研究，还待进一步确定其在SLE诊疗里的价值。
参考资料：
（略）
