刚落下帷幕的2022年AACR会议带来了很多免疫联合治疗的新组合，譬如PD-1单抗联合CD40激动剂瘤体内注射（mini oral），联合肽疫苗（激活IDO和PD-L1特异性T细胞）（poster），还有联合合成RNA模拟病毒感染（mini oral），入组患者都是不可手术切除的黑色素瘤患者，以期能进一步提升PD-1单抗的疗效。北京大学肿瘤医院斯璐教授介绍和点评如下。
PD-1单抗联合CD40激动剂瘤体内注射
自2019年INDUCE系列研究报道以来，静脉使用ICOS激动剂与PD-1单抗的联合受到了关注。2021年AACR报道了INDUCE研究在黑色素瘤的研究数据，结果不尽如人意（点击阅读：AACR热评丨斯璐教授：松刹车+踩油门，能让T细胞跑起来吗？）。2021年4月，GSK公司宣布中止INDUCE-3研究入组，“刹车和油门”的组合受到了很多质疑。
CD40和CD40L对CD8+ 细胞毒性T淋巴细胞的功能起着至关重要的作用，成为了近年来的研究热点。CD40激动剂这一领域进展速度最快的是创新药公司Apexigen在研的APX-005M（sotigalimab），目前已经获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗食道和胃食管连接部腺癌及胰腺癌的治疗。
本次大会上报道的这项正在进行的I/II期研究，评估了APX005M瘤体内注射联合帕博利珠单抗全身治疗用于未经CPI治疗、无法切除的III期或IV期的黑色素瘤患者。共入组30名患者，患者每3周接受一次sotigalimab瘤内注射，共4剂。该试验的剂量递增部分已经完成，14名患者被纳入5个sotigalimab剂量组（0.1、0.5、1、3和10 mg）。主要终点包括安全性和耐受性，确定推荐2期剂量（RP2D），以及根据RECIST v1.1评估总体缓解率（ORR）。
结果显示：联合治疗耐受性良好，没有因治疗相关不良事件（TRAE）而导致研究中断或死亡。最常见的TRAE是注射部位反应；6例患者发生3级免疫相关不良事件。对30例患者进行基线后疾病评估的疗效分析表明，非瘤体注射的远隔病灶的ORR为50%（5例CR和10例PR），疾病控制率（DCR）为67%。10 mg（ 被确定为RP2D）剂量组的ORR为55%（12/22）。在PD-L1阴性患者和LDH升高患者中能观察到治疗反应。
PD-1单抗联合RNA病毒瘤体内注射
溶瘤病毒（T-VEC）已于2015年被美国FDA批准上市用于治疗黑色素瘤，去年ESMO报道了TVEC联合PD-1单抗 vs PD-1单抗的III期研究（点击阅读：ESMO五分钟丨斯璐教授：溶瘤病毒 or Lag3单抗？谁是PD-1单抗的良配），虽惜败，但该研究显示两组的PFS差距比较明显，由于该研究主要研究终点设置了OS，因此最终定义为“失败”的研究。但是溶瘤病毒的研发和临床研究依然是业界热点。
BO-112是一种双链合成RNA，由聚乙烯亚胺制成，可模拟病毒感染。通过激活树突状细胞、增加CD8 T细胞浸润和干扰素诱导，产生免疫原性细胞死亡。I期研究（NCT02828098）显示，该药物针对抗PD-1耐药性黑色素瘤患者的ORR为20%。
本次会议报道的是II期研究结果，这项单臂研究入组的是既往PD-1单抗耐药的黑色素瘤患者，给予瘤体内注射BO-112联合静脉注射帕博利珠单抗，患者每周使用1-2mg的BO-112治疗，共7周；之后每3周对1-8个不同的病灶进行治疗。帕博利珠单抗为200mg Q3W给药。主要终点是总体缓解率（ORR），至少20%的患者必须达到缓解，才能满足主要终点。
研究结果显示：在40例可评估的患者中，10例（25%）获得缓解：3例完全缓解（CR）和7例部分（PR）。17例（44%）患者病情稳定（SD），DCR为68%，18例患者仍在接受治疗。基线LDH＞3xULN的4例患者8周内均出现PD。不同亚型的ORR：粘膜型为67%，皮肤型为28%，肢端型为0%。不同BRAF/NRAS状态的ORR：BRAF突变型为43%、NRAS突变型为31%和BRAF/NRAS野生型为17%。33例（79%）患者至少有一次BO-112相关不良事件（AE），只有2例患者发生＞3级的不良事件（G4输液反应和G3肌痛）。最常见的相关不良事件为乏力、发热、腹泻、呕吐和寒战。无患者因相关不良事件而中断治疗。
该研究已达到主要疗效终点，疾病控制（PR+CR+SD）在目前没有标准治疗方案的人群中是有意义和持久的。高LDH水平（LDH>3xULN）和肢端黑色素瘤治疗效果不佳。
此外，本次AACR会议上发布的该研究的生物标志物研究发现：1）BRAF/NRAS突变患者从该组合中BO-112和帕博利珠单抗联合治疗中获益的可能性更大；2）早期PD-L1表达和/或CD8+T淋巴细胞的增加是反应的早期标志。
PD-1单抗联合肽疫苗
本次会议还以壁报形式报道了一项纳武利尤单抗联合肽疫苗的疗法，该肽疫苗可激活IDO和PD-L1特异性T细胞。
这是一项由研究者发起的I/II期研究（NCT03047928）中，入组对象为未经抗PD-1治疗的IV期黑色素瘤患者，给予最多15剂IDO/PD-L1肽疫苗皮下注射（6x q2w，随后9x q4w）。纳武利尤单抗（3 mg/kg）每2周给药一次（q2w），最长持续两年。评估临床疗效、毒性和生存数据。
截至2021年12月1日，所有30例患者在完成IDO/PD-L1接种计划联合纳武利尤单抗后进行评估。ORR为80%（n=24），CR率为46.7%（n=14）。中位随访2.7年后，mPFS为25.3个月；mOS未达到，3年OS率为73%。亚组分析显示，在PD-L1+患者有效率（RR）为94.1%，mPFS为30.9个月。PD-L1-患者RR为61.5%，mPFS为7.2个月。此外，基线LDH水平升高的预后不良患者中，RR为81.8%，mPFS为30.9个月。基线LDH水平未升高的患者中，RR为78.9%，mPFS为19.3个月。基线M1c期患者的RR为88.2%，mPFS为25.6个月，而基线M1a或M1b患者的RR为69.2%，mPFS为14.8个月。免疫相关不良事件与接受纳武利尤单抗单药疗法的患者相当，在预后不良的患者中未观察到未预期的毒性。
该研究的早期结果非常令人鼓舞，ORR为80%，其中46.7%为CR。中位随访32个月后，mPFS为25.3个月，是接受标准治疗的患者预期的两倍，值得进一步深入研究。
总结点评
这三项研究的疗效和安全数据在本届AACR会议的黑色素瘤领域都非常亮眼，虽然是早期数据，但值得进一步推敲。
1、人群挑选：第一项研究中显示对于PD-L1阴性和LDH升高的患者都有疗效，第二项研究显示粘膜黑色素瘤有效率最高，BRAF和NRAS突变患者也是获益的人群；第三项研究显示对于LDH升高和PD-L1阳性的患者疗效更佳，所以不同亚型的人群可能需要不同的联合；
2、刹车和油门的组合：目前的免疫联合取得成功，比如CTLA-4单抗+PD-1单抗，LAG3单抗+PD-1单抗，都是刹车和刹车的联合。油门和刹车的组合在INDUCE研究、MASTERKEY-265研究中都未获得成功，但并不意味着这个领域就此止步。这三项研究都是“刹车和油门”的联合，且都获得了早期成功。瘤体内注射免疫激动剂或者疫苗必将有广阔前景，如能更合理的进行研究设计和统计学推算，相信刹车和油门的组合终能获得成功。
参考文献：
[1]CT039 - Intratumoral CD40 agonist sotigalimab with pembrolizumab induces broad innate and adaptive immune activation in local and distant tumors in metastatic melanoma
[2]CT014 - Efficacy of intratumoral BO-112 with systemic pembrolizumab in patients with advanced melanoma refractory to anti-PD-1-based therapy: Final results of SPOTLIGHT203 phase 2 study
[3]CT107 / 4 - Correlation of biomarkers and clinical benefit of intratumoral BO112 and pembrolizumab in patients with anti PD1 refractory melanoma
[4]CT535 - High clinical efficacy in poor prognosis patients with metastatic melanoma treated with an IDO/PD-L1 peptide vaccine in combination with nivolumab
斯璐教授
北京大学肿瘤医院黑色素瘤及肉瘤内科
主任医师，博士生导师，教授
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会副主任委员
CSCO免疫治疗专委会常委
CSCO罕见肿瘤专委会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO患者教育专家委员会常委
《肿瘤学杂志》青年编委副主编
《Clinical Cancer Research》审稿专家
