前言

前列腺癌是泌尿男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率居全球男性恶性肿瘤的第2位，死亡率居男性恶性肿瘤的第5位。在中国，前列腺癌的发病率虽远低于欧美国家，但仍呈逐年上升趋势，是近10余年来中国男性常见恶性肿瘤中发病率增长最快的恶性肿瘤[1]。与国外相比，我国的前列腺癌患者诊断时分期较晚，约有70%的患者在初诊时已经出现肿瘤转移，其中骨骼是最常见的肿瘤转移部位。前列腺癌骨转移多以成骨性骨转移为主，肿瘤骨转移可引起骨代谢活动异常、骨骼破坏，并导致骨痛、活动受限等症状。值得注意的是，约有30%-40%转移性前列腺癌患者可能出现因骨转移导致的病理性骨折、放疗、手术、脊髓压迫等骨相关事件，严重影响患者的生活质量。

目前对于骨转移前列腺癌患者，国内外指南均推荐在进行抗肿瘤治疗的同时给予骨保护剂治疗以降低骨相关事件的发生风险[2,3]，然而，骨保护剂的使用时机和药物选择在真实世界中仍存在争议。本期说文解泌专栏由上海交通大学医学院附属仁济医院朱寅杰教授带来一例晚期前列腺癌骨转移的病例，分享其在前列腺癌骨转移方面的治疗经验，并探讨骨转移治疗在前列腺癌全程管理中的价值。

专家简介

朱寅杰 教授

• 上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科副主任医师，医学博士

• 中国老年医学学会泌尿外科分会委员

• 中国医师协会毕业后医学教育泌尿外科专委会秘书

• 上海市医学会泌尿分会前列腺学组委员

• 加拿大Toronto General Hospital&Princess Margaret Hospital访问学者

• 法国Université de Strasbourg & Nouvel Hopital Civil外籍医师

• 美国Johns Hopkins Hospital访问学者

• “Rising Star”全国中青年泌尿外科医师临床科研技能大赛一等奖

病例分享

● 病史信息

患者，男，66岁，2022年07月22日因体检发现前列腺特异性抗原（PSA）异常来院就诊，检查示PSA 695.9ng/ml。2022年07月25日来院行前列腺穿刺活检，病理检查示前列腺腺癌，Gleason评分4+4=8，免疫组化结果显示Ki67（80%+），PAP（+），PSA（+），AR（+），AMACR（+），34BE12（-），P63（-），ERG（-）。骨扫描检查示：左侧颅骨，双侧肱骨、双侧锁骨、双侧肩胛骨、双侧多发肋骨、多发脊柱骨、骨盆、右侧股骨见显像剂分布异常浓聚影，考虑肿瘤多发骨转移可能性大（图一）。

图一 2022年07月骨扫描检查

● 疾病诊断

转移性前列腺癌，TxNxM1b。

● 诊疗经过

考虑患者已出现多发骨转移，并有明显骨痛表现，遂予地加瑞克+阿比特龙+双膦酸盐治疗，门诊定期随访PSA、睾酮、骨扫描检查。

2023年01月17日来院复查，疼痛症状较前有所缓解。PSA检查显示，总前列腺特异性抗原（t-PSA）0.333ng/ml，睾酮（T）0.35nmol/l，骨扫描检查见双侧肱骨、双侧锁骨、双侧肩胛骨、双侧多发肋骨、多发脊柱骨、骨盆诸骨、右侧股骨见显像剂分布异常浓聚影，浓聚程度较前降低（图二）。

图二 2023年01月骨扫描检查

2023年09月，患者再次来院复查，骨痛症状较前加重，PSA检查显示，总前列腺特异性抗原（t-PSA）0.151ng/ml。骨扫描检查示，双侧肱骨、双侧锁骨、双侧肩胛骨、双侧多发肋骨、多发脊柱骨、骨盆诸骨、右侧股骨见显像剂分布异常浓聚影，较前片（2023年1月）浓聚程度有所减低（图三）。

图三 2023年09月骨扫描检查

考虑患者仅表现为骨骼症状加重，无其他疾病进展征象，遂予调整骨保护药物，给予地舒单抗治疗，并继续予雄激素剥夺治疗（ADT）联合阿比特龙。

2023年12月，患者来院复查，诉骨痛症状较前显著缓解，PSA复查结果显示t-PSA 0.107ng/ml。

病例解析

对于晚期前列腺癌患者，除了进行系统性抗肿瘤治疗外，骨转移的治疗已经成为了前列腺癌综合管理的重要组成部分。针对前列腺癌患者容易出现骨转移，进而导致骨相关事件的特点，国内外已将骨保护剂作为前列腺癌骨转移患者的常规治疗推荐。2020年国内颁布了《前列腺癌骨转移多学科诊疗专家共识》[4]，强调了骨保护治疗在前列腺癌骨转移治疗中的重要价值。

在骨保护剂的药物选择上，常用的骨保护剂包括地舒单抗和双膦酸盐。在一项对比地舒单抗和唑来膦酸治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的III期随机对照临床研究中，地舒单抗显著延长了首次骨相关事件的发生时间（20.7m vs 17.1m，HR 0.82[95%CI 0.71-0.95]，p=0.008）[5]。此外，对于接受双膦酸盐治疗过程中出现骨相关事件的患者，更换地舒单抗能够显著降低再次出现骨相关事件发生的风险（HR 0.47[95%CI 0.25-0.88]，p=0.019）[6]。目前地舒单抗已经成为国外指南推荐的首选骨保护治疗药物。

在骨保护药物使用时机的选择上，有研究表明，骨保护药物的使用时机与骨相关事件的发生风险相关。在近期的一项真实世界多中心观察性队列研究中，纳入了2010年至2015年20家中心1923名前列腺癌骨转移患者，其中52%患者在疾病治疗早期（系统治疗前或系统治疗后4周内）接受了骨保护剂治疗，研究结果显示，早期接受骨保护剂治疗的患者出现症状性骨相关事件的风险显著减低（13.2m vs. 11.0m，p=0.001）[7]。在ADT联合阿比特龙治疗转移性去势敏感性前列腺癌的III期LATITUDE研究事后分析中，ADT联合阿比特龙系统性抗肿瘤治疗之外加用骨保护剂相对于未使用骨保护剂的患者，中位骨相关事件的发生时间延长了7.8个月（95%CI 4.2-11.3）[8]，由此可见，无论是去势抵抗性前列腺癌还是去势敏感性前列腺癌都能从骨保护剂的治疗中获益。

有意思的是，在该病例中，患者在接受系统性抗肿瘤治疗后疾病得到明显控制，在没有生化进展和影像学进展的情况下，出现了骨转移灶的症状加重，这一现象提示现有的肿瘤检查方式可能无法准确评价肿瘤相关的骨质破坏。前列腺癌的肿瘤病灶以及不同部位的骨转移病灶存在异质性，尤其是对于存在多发骨转移的前列腺癌患者可能出现常规肿瘤标志物检查和影像学检查难以发现的寡进展病灶，对于骨转移病灶的疗效评估方式可能仍需要进一步探索和优化。

参考文献：

[1] Hyuna Sung, et al. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[2] NCCN guideline Prostate Cancer 2024.

[3] CSCO前列腺癌诊疗指南2023.

[4] 前列腺癌骨转移多学科诊疗专家共识（2020版）,肿瘤防治研究，2020年第47卷第7期.

[5] Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Lancet. 2011 Mar 5;377(9768):813-22.

[6] AnneMarthe M, Gustav Z, Antonis V. Support Care Cancer. 2019 Oct;27(10):3859-3867.

[7] Malou CP, Hans MW, Alfons JM, et al. Clin Genitourin Cancer. 2022 Feb;20(1):43-52.

[8] Wataru F, Keiichiro M, Fumihiko U, et al. JAMA Netw Open. 2024 Mar 4;7(3):e242467.

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