引言

评估和应对威胁在日常生活中至关重要。遗憾的是，许多精神疾病涉及受损的风险评估，影响患者、家庭和社会。这些行为背后的大脑过程还没有得到很好的理解。

2024年4月19日，中国科学院深圳先进技术研究院屠洁、杨帆及王立平共同通讯（周辛夷与肖倩为共同第一作者）在Neuron 在线发表题为“Astrocyte-mediated regulation of BLAWFS1 neurons alleviates risk-assessment deficits in DISC1-N mice”的研究论文，该研究表明星形胶质细胞介导的BLAWFS1神经元调节减轻了DISC1-N小鼠的风险评估缺陷。该研究开发了一种转基因小鼠模型(精神分裂症中断1 [DISC1]-N)，在危险环境中具有中断的回避反应。该研究利用单核RNA测序和路径clamp偶联以及实时RT-PCR技术，揭示了基底外侧杏仁核(BLA)中一组先前未被描述的以Wolfram综合征1 (WFS1)表达为标志的谷氨酸能神经元，其活性受邻近星形胶质细胞调节。

DISC1-N小鼠的这些神经元表现出放电能力下降和与星形胶质细胞的通讯受损。值得注意的是，通过D-丝氨酸作用于BLAWFS1神经元的NMDA受体，这些星形胶质细胞的光遗传激活恢复了神经元的兴奋性，从而改善了DISC1-N小鼠的风险评估行为。该研究结果表明，BLA星形胶质细胞是治疗精神障碍风险评估功能障碍的一个有希望的靶点。

当面对潜在的威胁时，动物和人类一样会进行风险评估，协调大脑和身体功能来产生适应性的行为反应，比如回避精神疾病常常扰乱正常的风险评估，在焦虑、抑郁、双相情感障碍和自闭症等情况下导致过度的风险规避，在物质使用障碍、精神分裂症和边缘型人格障碍中导致低水平的风险规避表现。在一系列精神疾病中，这些紊乱的神经基础尚不完全清楚。基底外侧杏仁核(BLA)是杏仁核中的关键核，被认为在风险评估行为中起着至关重要的作用。然而，研究主要集中在其在主动回避行为中的作用，而对其在风险评估及其后续行为(如回避或接近)中的作用的探索有限。一些研究，包括那些涉及啮齿动物和人类神经成像数据的研究，已经表明BLA参与产生风险评估。然而，BLA调控风险评估过程的确切神经元机制尚不清楚。不同类型的神经细胞，包括星形胶质细胞，在一个特定的大脑区域，经常协同工作，协调特定的功能。尽管如此，星形细胞-神经元通讯在各种精神疾病风险评估干扰的BLA中的作用仍然未知。

模式图（Credit: Neuron）

精神分裂症紊乱1 (DISC1)基因与一系列精神疾病有关，包括精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症等涉及异常的风险评估行为。尽管对各种表型的DISC1突变动物模型进行了广泛的研究，包括焦虑样、抑郁样、社会行为异常和学习记忆受损，但尚未在任何DISC1模型中直接研究与风险评估异常相关的具体神经机制。该研究开发了一种可诱导的DISC1-N末端片段转基因小鼠模型，并注意到对不确定威胁的反应受损。本研究确定了BLA星形胶质细胞对表达Wolfram综合征1 (WFS1)的谷氨酸能神经元亚群的选择性影响，这对风险评估至关重要。在DISC1-N小鼠中，这些神经元表现出放电减少和与星形胶质细胞的通信受损。BLA星形胶质细胞的激活通过D-丝氨酸作用于N-甲基-天冬氨酸受体(NMDARs)，恢复了这些WFS1阳性神经元活性的降低，从而减轻了这些小鼠异常的风险评估行为。该研究揭示了星形细胞-神经元在精神疾病风险检测中的相互作用，为针对风险评估行为的新型精神健康治疗铺平了道路。原文链接https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(24)00235-6

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“iNature”

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