清华大学讲席教授、北京生物结构前沿研究中心研究员、深圳医学科学院创始院长、“鹏城优才卡”持卡人颜宁院士，深圳医学科学院特聘研究员潘孝敬为本文的共同通讯作者。普林斯顿大学分子生物学系博士后黄健（即将入职深圳医学科学院，任特聘研究员）为本文的第一作者。本工作受国家自然科学基金的资助，北京大学宋晨、清华大学李张强、中国农业大学杨光辉、西湖大学申怀宗、武汉大学高帅和姚霞对本文也做出了重要贡献。

电压门控离子通道（voltage-gated ion channels, VGICs）是一大类蛋白质家族，主要包括电压门控钠（Nav）通道、钙（Cav）通道和钾（Kv）通道等，它们能够感受细胞膜跨膜电势的变化，选择性地调节特定离子的跨膜运输，是调控生物电信号的关键成员，并参与神经递质的传递、肌肉收缩和激素分泌等多种生理过程。当VGICs功能异常或调节失常时，会导致多种疾病，例如癫痫、剧痛症、心律异常甚至猝死，因此它们是非常重要的药物靶点。目前，约10%的FDA批准药物直接作用于VGICs，故而深入理解VGICs的结构-功能关系对于推进了解其工作机理和开发药物至关重要。早在1791年，L. Galvani在一只死去的青蛙上做电刺激，可以检测到肌肉抽搐，自此生物电一直是生理学关注的焦点。而后在接下来的200多年里，包括A. L. Hodgkin和A. F.Huxley在内的多位科学家在该领域做出了重要贡献。他们检测到不同的离子流，检测到动作电位和静息电位，不断优化膜片钳使其可以检测单个通道蛋白的电流，以及克隆基因并鉴定这些通道蛋白的功能特性。然而相关的结构生物学研究进展缓慢，除了1998年获得钾通道的结构，钠和钙通道的研究相对滞后很多年，这也限制了相关药物研发的进程。在后生动物中，以动作电位为代表的电信号对几乎所有的生理和神经过程都至关重要。动作电位可以在有髓鞘的神经轴突上以高达 120 米/秒的速度传播，能够对刺激做出快速反应。而动作电位是由Nav或Cav通道引起，由Nav通道延伸，由Kv通道终止，换而言之，这些通道的打开和关闭是由膜的电势变化控制的。这里面的任何一环的精细调控变化，都会与神经和肌肉等器官和组织的生物电直接相关，而导致相应的病变。因此有很多抗癫痫、抗心律不齐、降血压、抗抑郁的药物以及麻醉剂都是作用于这些VGICs的。近年来，单颗粒冷冻电子显微镜（cryo-EM）的分辨率革命为VGICs的结构研究提供了重要支持，并辅助解析了许多典型VGICs的高分辨率结构。通过这些结构研究，我们得以深入理解VGICs的相关生理机制，包括它们是如何感受细胞膜的跨膜电势变化的（电压感受机制）？是如何把电信号变成机械信号打开离子通道的（机电耦合机制）？是如何选择离子，让离子通过的（离子选择性）？以及是如何实现通道失活而终止神经持续放电的（失活机制）？同时，越来越多的通道-配体复合物结构也揭示了靶向VGICs的药物分子或毒素的作用机制，并发现新的药理学作用位点，为未来的药物开发提供关键线索。

颜宁课题组多年致力于电压门控钠通道和钙通道的研究，在结构和药物作用机制的研究中占有国际领先地位。2024年8月5日，颜宁/潘孝敬/黄健在《自然综述：分子细胞生物学》（Nature Reviews Molecular Cell Biology）杂志在线发表了题为“电压门控离子通道的结构生物学和分子药理学”（Structural Biology and molecular pharmacology of voltage-gated ion channels）的综述论文，回顾了电压门控离子通道结构的最新研究进展，详细阐述了离子通道的工作机制，重点介绍了药物分子与毒素如何调节VGICs的活性，为基于结构的药物理性设计和开发奠定了基础。

电压门控离子通道的配体结合位点的三维图谱该综述还讨论了结构生物学的新进展，特别是人工智能辅助的蛋白质结构预测。尽管这项技术的成果是令人振奋的，但由于通道-配体复合物结构数量有限，准确预测小分子或多肽类调节剂在离子通道上的结合位点仍面临挑战。不过，随着实验结构数据库的不断扩展以及AI技术的快速发展，未来在配体结合和蛋白结构动力学预测方面也有望出现新的突破。