文｜《中国科学报》见习记者 江庆龄
白内障会增加老年痴呆风险，晒太阳能降低痴呆风险，运动、久坐和睡眠都会影响痴呆的发生……近些年，关注阿尔茨海默病（AD）研究的人，对郁金泰这个名字并不会陌生。
但很多人见到这位复旦大学附属华山医院（以下简称华山医院）神经内科教授时，会感到惊讶。这些工作，竟然是一位“80后”青年学者完成的。要知道，他已经以第一或通讯作者（共同）身份在Lancet Neurology、Nature Human Behaviour、Nature Aging等期刊发表百余篇学术论文，其中20篇论文入选ESI高被引论文……
郁金泰
何以如此年轻，就做出了系列成果？郁金泰坦言，除了自己的努力，离不开团队的力量。
“现代医学研究往往涉及多学科的知识和技术，单靠个人的力量难以解决复杂而重大的问题。通过与其他领域的专家合作，我们可以互相成就，拓宽研究思路，取得更好的交叉融合创新研究成果。”郁金泰告诉《中国科学报》。
近日，郁金泰领衔，联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院（以下简称类脑研究院）冯建峰、程炜团队，完成了迄今为止最大规模的高通量AD脑脊液（CSF）蛋白质组学数据分析和建模，并发现了对AD早期诊断和预测具有重要价值的新型生物标志物。
这篇日前发表于Nature Human Behaviour的工作，是联合团队近年诸多进展的又一突破。
论文截图
发现新型生物标志物，已申请专利
2020年，电影《困在时间里的父亲》上映。影片中的父亲，正是一位AD患者。随着病情的加剧，他逐渐分不清过去和现在，也遗忘了身边的所有人和事。
遗憾的是，AD在临床治疗中至今无全解。尽管目前已有多款AD靶向精准治疗药物获批上市，但它们只能在早期患者中发挥作用，部分延缓病程进展，且价格十分昂贵。早期诊断和干预，依然是延缓病情、减轻患者痛苦的关键。
AD起病隐匿，当前诊断主要依赖于临床症状、认知评估和影像学检查，往往在症状很明显时才能确诊，错过了最佳的治疗时机。而人工智能（AI）的快速发展，为疾病早期诊断带来了新思路，人工智能驱动的医学研究（AI for Medicine）应运而生。
AI for Medicine指应用AI技术解决医疗中的疾病诊断、治疗、预测、个性化医疗、药物研发等问题，其核心是通过分析海量医疗数据，发现其中的规律和模式，从而辅助医生进行更加精准和高效的医疗决策。
早在2021年，郁金泰就开始同冯建峰、程炜合作，建立了脑健康智能科学中心（AI for Brain Health，AI4BH），并将AI应用于AD早期诊断和预测的相关研究中。
联合团队合影
郁金泰介绍：“我们主要聚焦临床科学问题，负责数据收集和整理，指导团队制定与调整研究方案，以及从临床的角度解读结果、撰写论文。冯建峰和程炜团队则专注于算法开发和模型训练，他们利用深度学习和机器学习，构建并优化了多个早期诊断预测模型。”
在这种互补的分工模式下，双方充分发挥各自优势，不到4年时间，开发出了多种AD的早期诊断和预测工具。今年2月，在发表于Nature Aging的研究中，联合团队基于大型人群队列的血浆蛋白质组学数据和AI算法，发现了预测未来痴呆风险的重要血浆生物标志物，研究结果支持血浆蛋白GFAP可提前15年预测痴呆发病风险。该研究还被Nature出版社选为研究亮点和媒体发布。
半年后发表于Nature Human Behavior的这项成果，则是采用高通量脑脊液蛋白质组学技术，对6361种脑脊液蛋白组学数据进行了分析和建模。研究一共纳入了707名参与者，分为认知正常、轻度认知障碍和AD三组，筛选得到了AD生物学诊断和临床诊断最重要的生物标志物，分别为YWHAG、SMOC1、TMOD2、PIGR这四个蛋白和ACHE、YWHAG、PCSK1、MMP10、IRF1这五个蛋白。
其中，YWHAG是新发现的生物标志物。“这是我们在研究过程中意外发现的，我们迅速进行了多个人群队列的验证，最终确认了新的生物标志物的有效性和可重复性。”郁金泰表示。
结果显示，YWHAG在识别生物学定义的AD和临床诊断的AD痴呆时的准确度分别高达96.9%和85.7%，联合4个和5个蛋白的组合进一步将诊断准确性提高到98.7%和97.5%。这些结果也在独立外部队列及尸检病理队列中得到了验证，甚至优于经典的Aβ和p-Tau生物标志物。
目前，团队已将相关成果申请专利。值得一提的是，尽管这些新型生物标志物是在脑脊液中发现的，但它们在血液检测中同样展现出诊断潜力，血液YWHAG的研究也已经在进行中。
“我预计这项技术在临床上实现广泛应用可能还需要几年的时间，具体需要解决检查流程标准化和规范化问题、技术的可操作性和成本问题、临床验证和大规模应用问题以及政策和监管问题。”郁金泰告诉《中国科学报》。
合作导师都是好友，学生们打成一片
“包括多组学、AI、脑机接口等新兴技术相关研究，发展日新月异，竞争也非常激烈。如果不争第一，就等于落后了。”郁金泰指出，“谁能率先通过现在的技术条件取得突破性进展，谁就走在了领域前沿。”
尽管经历了3轮修改，这项研究从确定选题到最终发表，仅用了一年多时间。在郁金泰看来，这得益于他们组建起了一个长期合作的高水平、多学科交叉融合创新团队。合作之初，郁金泰团队就和冯建峰、程炜团队一起开组会，每周至少一次，坚持了3年多，同时针对重要项目成立专题工作组，定期推进。
联合团队一起开组会
事实上，很多关键性的突破，都源于不同团队成员之间的头脑风暴。
“在研究初期，我们针对数据的分析思路制定了多个版本，但每个版本在实际应用中都遇到了一些问题。”论文一作、华山医院博士后郭钰介绍，一位成员提出可以尝试数据驱动的分析方法，即将多种生物标志物进行头对头比较。他们随即展开了相关的文献查阅和方法测试工作，最终确定了数据驱动分析和机器学习相结合方法的可行性。
同时，为了避免不同背景带来的“语言”差异，联合团队引入了统一的数据管理和分析平台，确保数据的标准化和一致性。在一次跨学科研讨会上，华山医院的同学提供了一些关于样本特征和病程进展的数据，对蛋白质组学分析具有重要参考价值。类脑研究院的同学则在此基础上开发了一套数据转换和整合工具，将临床数据与蛋白质组学数据进行匹配和关联分析。
“研究员们彼此是很好的朋友，学生之间也能打成一片。”郁金泰总结，“以往的工作也证明了我们的运行机制是非常好的，联合团队中每个人的优势都得到了很好的发挥和体现。”
希望在有生之年攻克AD
郁金泰至今记得一次与AD患者家属的谈话。这位家属是患者的女儿，随着患者病情的加重，逐渐失去了对女儿的记忆。每每看着母亲眼中陌生的目光，她都心如刀割，但又无能为力。郁金泰深感作为医生和研究者的责任和使命——不仅仅是治病救人，更要帮助这些家庭重新燃起希望。他也暗自定下了一个人生目标，在有生之年攻克AD。
实际上，郁金泰是国内较早进入AD领域的学者之一。2007年，AD在国内是一个较新的研究方向，当时在青岛大学攻读硕士研究生的郁金泰，正跟随导师、青岛市市立医院神经内科主任谭兰开展癫痫相关的研究。
郁金泰（二排左四）和谭兰（二排左五）参加第九次全国痴呆与认知障碍学术会议
他关注到，欧美国家已经将AD的诊疗工作上升至国家战略层面。“我当时考虑，随着社会老龄化进程加快和人均寿命延长，AD带来的社会和经济问题会越来越严重。与此同时，人们对美好生活的需要不断提高，AD的防控将来势必会越来越受到重视。”
于是，郁金泰主动和谭兰商量转换研究领域，把AD作为自己的主攻方向，并很早就提出了“筛选老年痴呆易感基因”的思路。
2015年，谭兰和郁金泰带领团队，在Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry发表了关于AD可调控危险因素的研究工作。这一成果后来被BMJ出版社选为媒体发布，并被美国的《时代》和《美国新闻与世界报道》报道。
“一举成名”的郁金泰意识到，人们对于预防AD的认知尚属空白。随后，他与国内外知名专家教授合作，耗时5年时间，编辑制定了全球首个AD循证预防指南，最终形成了21条预防建议。该成果后来为全球各国预防AD提供了科学依据，也为政府制定公共卫生策略提供了重要参考。
这5年中，郁金泰离开中国，又回到中国工作，但其研究方向始终未脱离AD。而多年的一线临床和科研经历，也让郁金泰开始思考医学科研工作的终点，“我认为是指导临床。通过科研发现推动领域的发展，并产生社会效益。”
郁金泰（右二）和病人及家属交流
然而个人的精力毕竟有限，能够治疗的患者也有限。因此，除了积极寻求团队合作，郁金泰十分注重对学生的培养。2018年底加入华山医院后，郁金泰每周至少安排了3个半天的门诊。此外，他的日程表中还包括查房、参加学术会议等事项，但他依然将更多的时间放在学生培养上。
和学生相处中，郁金泰注重“亲力亲为”。他会根据每位学生的特点和发展方向，制定研究方案，随时跟进指导他们的进展，并帮他们协调各方面的资源。“我们团队更多的是一种扁平化管理的模式，每个同学都主导着不同的项目并直接向我汇报进展，同时根据需要参与其他项目，从而形成一个互相帮助、共同进步的氛围，把每个人的积极性都充分调动起来。”
他期待，随着越来越多人才的加入和成长，攻克AD的梦想能早日成为现实。
