在我们的印象中，巨噬细胞作为人类免疫系统的一员，负责的是吞噬清除病原体之类的“抓坏人”的工作，有点类似我们生活中的警察。随着科学家研究的深入，我们发现，就像警察不仅负责抓坏人，还负责交通、治安、禁毒等工作一样，巨噬细胞在我们体内的工作远不止清除病原体这么简单。
巨噬细胞破坏细菌示意图（图片来源：veer图库）
2023年9月12日，中国科学院深圳先进技术研究院李汉杰课题组联合深圳市宝安区妇幼保健院、深圳大学、上海交通大学和复旦大学等单位在Cell期刊上在线发表了题为“An immune cell atlas reveals the dynamics of human macrophage specification during prenatal development”的文章。在文章中，科学家们通过对巨噬细胞群体的时空动态追踪，为我们揭示了巨噬细胞群体在人类胚胎发育过程中所发挥的重要作用，首次让我们对巨噬细胞的“深藏功与名”有了深刻认识。
那么，我们是如何发现这些默默奉献着的巨噬细胞的，它们为人类胚胎发育做了哪些贡献呢？让我们来一起解读一下吧！
巨噬细胞时空图谱：超高分辨率！试想：如果你是一个来到地球的外星人，想要研究地球的某个城市里的警察到底是怎么工作的，那么首先要解决的问题应该是：怎么找到所有的警察，并且区分他们的警种。
与此类似，在研究巨噬细胞在胚胎发育中的作用时，科学家首先面对的问题也是：怎么在胚胎样本中找到巨噬细胞，并且确定它们分别属于什么类型呢？
要从人群中分辨出警察，一个有效的方法是看制服、警徽和配枪；而要从胚胎细胞中分辨出巨噬细胞，靠的也是一种类似的方法：单细胞转录组测序技术。
简单来说，巨噬细胞为了发挥自己的功能，需要在细胞内开启一系列特殊的基因，因此只要我们发现某个细胞在启动这些特定的基因，那么它就是我们要找的巨噬细胞。
通过对大量的、不同孕周数的胚胎样本进行单细胞转录组测序，李汉杰课题组成功获得了世界上首个超高分辨率的人类胚胎免疫系统发育图谱，记录了包括15种巨噬细胞在内的多达56种免疫细胞，并且详细描述了这些类群分别在胚胎发育的不同阶段、不同器官中各自的分布情况。
为了实现这一成果，课题组改进了现有的技术路线和算法程序，从成百上千亿的细胞中检测出近30万个高质量的免疫细胞，并且按照它们出现的时间和器官把每个细胞画在图谱上。
直观地说，这一工作就好像把城市中的每个警察都标记出来，并且搞清楚了他们的警种、上班时间和上班地点。要完成如此艰难的任务，绝妙的巧思和辛勤的汗水，二者缺一不可。
首次发现！新类型巨噬细胞功能初探在画出超高分辨率的免疫细胞图谱后，科学家便迫不及待地迈入这份地图来饱览一番，没想到仅仅是稍作探索，就有了许多惊人发现。
第一个大发现是一类新的特殊细胞：类小胶质细胞。为什么它们特殊呢？要回答这个问题，我们先把“类”字去掉，介绍一类特殊的巨噬细胞——小胶质细胞。
由于大脑和脊髓是人体的中枢，所以在这两个器官中，不能像其它器官那样配备普通的巨噬细胞，而是需要专门的警卫，这就是小胶质细胞。由于只在中枢神经系统中观察到小胶质细胞，所以长久以来科学界都认为：小胶质细胞是大脑和脊髓专属的巨噬细胞，别的器官不配拥有。
小胶质细胞结构图。本次实验发现，小胶质细胞的兄弟曾经遍布胚胎各个器官。（图片来源：veer图库）
而在本次超高分辨率的免疫细胞图谱完成后，科学家们一眼就发现了一类细胞，它们的细胞表面与小胶质细胞非常相似，产生的蛋白质也相似，表达的基因也相似，所以……这些细胞应该就是小胶质细胞呀！为了科学的严谨性，我们暂时给这些细胞起名叫做“类”小胶质细胞（microglia-like cells，以下简称MLC）。
更让人们惊讶的是，这些MLC并不像传统的小胶质细胞那样分布在中枢神经系统，而是广泛分布于胚胎的各个器官和各个时间段中。因此，生物学教科书上的“小胶质细胞仅出现于中枢神经系统”这一知识点，很可能就要被科学家打破了。这也成为新技术、新方法的科学研究颠覆旧知识、旧成果的典型例子。
接下来有一个新问题摆在我们面前：这么多MLC分布在胚胎的各个器官，它们负责什么功能呢？毕竟胎儿在母体内发育，并不会面对很多的病原体，不需要这么多巨噬细胞去抓坏人。
在仔细观察了图谱之后，科学家注意到，MLC在胎儿皮肤上的分布是不均匀的：腹部和四肢相对较少，而背部则特别多、特别密集。
无独有偶，人们早已经知道，一类叫做神经嵴细胞（neural crest cells，以下简称NCC）的细胞也会在胚胎发育的某个时间段迁移到背部，然后演化成黑色素细胞，并且呈现出与MLC相类似的分布模式。这难道会是巧合吗？
试试便知！科学家找来胚胎背部的皮肤组织进行培养，采用特殊的试剂将组织中的MLC清除掉，结果发现皮肤中的黑色素细胞也减少了。这说明，背部的MLC在NCC发育成黑色素细胞的过程中起了调节控制的作用。
这从一个侧面证实了我们的猜测：遍布胚胎全身的巨噬细胞MLC并不是单纯为了吞噬病原体而生，而是另有秘密任务，在胚胎发育和细胞命运决定的过程中可能发挥了重要功能。
姓名：巨噬细胞，功能：铺路架桥除了MLC之外，还有一类特殊的巨噬细胞也非常引人注意：它们与前文中提到的MLC是由同一种前体细胞分化而来的，但是与MLC不同之处在于，它们表达着非常多的促进血管生成的基因。而在观察这些巨噬细胞的定位时，它们不出意外地都在胚胎器官的血管附近聚集。因此，它们被命名为促血管生成巨噬细胞（proangiogenic macrophages，以下简称PraM）。
这也扩展了巨噬细胞的技能树：它们并不是只会吃细菌、抓坏人，而是还会在胚胎发育过程中帮忙诱导血管生成，起到“铺路架桥开山洞”的功能。
新的血管正在逐渐生成，这对胚胎和肿瘤来说都非常重要。（图片来源：veer图库）
PraM和MLC作为拥有相同起源的“兄弟”，同时投身巨噬细胞这一警察队伍，最终负责起完全不同的工作。这也让我们不得不对它们共同的“出身家族”感兴趣，相信进一步的探索会给我们答案。
血管在肿瘤发展的过程中有着非常重要的地位，对血管生成的控制是肿瘤治疗的可能机制之一。另一方面，免疫细胞与肿瘤的关系也十分密切。
而本次发现的PraM细胞，既参与了血管生成，又是一种免疫细胞，同时命中肿瘤研究的两个热点，这其中包含的详细机制一旦揭秘，必将为肿瘤的研究与治疗提供新的着力点。
本文发现的几种巨噬细胞及其功能总结：巨噬细胞前体分化为小胶质细胞/类小胶质细胞和促血管生成巨噬细胞；类小胶质细胞在表皮与神经嵴细胞互作，并调控其分化。（图片来源：作者提供）
新的篇章，等待续写！如今，看到自己的辛苦付出终于为人所知，巨噬细胞们应该很欣慰吧！
经过多年的样本收集、方法改良、算法革新，加之辛勤的劳动和迸发的灵感，一幅分辨率超高的人类胚胎免疫系统发育图谱终于完成了。在这幅图中，我们可以直观地看到每个免疫细胞，以及它们会在何时何地出现在人类胚胎中。
仅仅对这幅图谱进行小试牛刀的解读，就已经得到了颠覆级的成果。看到自己的探索能为世界带来新知，科学家的成就感和求知欲得到双重满足，这也正是科学研究工作的魅力所在。
对这幅图谱的探索还在继续，而本文的作者，中国科学院深圳先进技术研究院李汉杰研究员向笔者表示，他们已经在这份图谱中找到了更多、更震撼的线索，将深入揭示巨噬细胞在胚胎发育中的更多功能。巨噬细胞们究竟还有什么秘密？让我们拭目以待，请听下回分解！
欢迎加入李汉杰课题组采用“数据和假说双驱动”的研究范式，利用计算生物学，分子细胞生物学，临床样本和动物模型，深入探究人体免疫系统在发育，健康及疾病状态下的多样性、分化与功能。以第一或通讯作者（含共同）发表多篇高水平论文，包括Cell（2023，2019）、Cell Research（2020，2012）、Cellular and Molecular Immunology、Cell Discovery、Cell Reports等期刊，总引用超3400次。曾荣获中组部“海外高层次人才青年项目”、欧盟“玛丽-居里奖学金”、德国“洪堡学者”。作为首席科学家，主持科技部重点研发计划“发育编程及其代谢调节”重点专项。此外，实验室长期招收计算生物学、分子细胞生物学、免疫学、基础医学研究生/博士后，欢迎有志之士前来咨询并加入我们的研究团队。(邮箱：hj.li@siat.ac.cn)。
李汉杰课题组全家福！猜猜背景中的SIAT是用什么拼成的？
作者：牧心
