编者按：二月云烟迷柳色，九衢风土带花香。本期【文献荐读】栏目由肺癌主编中国医学科学院肿瘤医院胡兴胜教授进行肺癌领域的相关文献荐读。医者“胜”也，共赴一场思想之约。

专家简介

胡兴胜 教授

中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师、硕士生导师

中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员会副主委/秘书长

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委

中国老年肿瘤学会微生物专业委员会常委

中国中医药研究促进会肿瘤专业委员会常委

史慧洋

北京协和医学院2022级硕士研究生

研究方向：胸部肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗等。

01

研究背景

在过去的几十年里，多种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已被用于抑制EGFR激活突变的NSCLC患者肿瘤的生长，其中约90%的EGFR激活突变患者携带经典突变（主要是19外显子框内缺失突变和21外显子点突变）并对TKIs治疗十分敏感，而约4-10%的患者携带异质性的EGFR20外显子框内缺失和/或插入突变，除A763_Y764insFQEA突变外，多数患者对治疗剂量的TKIs如吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼具有耐药性。体外同源模型研究表明A763_Y764insFQEA插入突变的氨基酸导致c-螺旋形成额外的螺旋转向而向N端移动，β3链末端和N端起点距离增大，TKI结合位点并未重排，因而对TKIs治疗敏感。相反，TKIs耐药突变D770_N771insNPG在C-螺旋的C端插入3个氨基酸，使C-螺旋重新定位，在激活EGFR的同时不增加其对EGFR-TKIs的亲和力。

现在，无论EGFR20外显子突变（EGFRex20）的类型和位置如何，此类NSCLC仍被视为单一的疾病。然而，不同EGFRex20突变类型对药物敏感性具有显著差异，表明对患者的进一步分类十分必要。本文对不同类型EGFRex20突变的药物敏感性相关体内外研究进行了综述，可帮助临床医生优化此类患者的个体化治疗方案。

02

研究结果

EGFR20外显子突变的NSCLC患者的分布和频率

作者综合36项研究结果，根据氨基酸位置总结了NSCLC中EGFRex20突变的分布和相对频率，共观察到104种不同的致病突变。c-螺旋后的近环（位置767–772）包含了75%的EGFRex20驱动突变，这意味着c -螺旋后的近环突变促进了EGFR激酶结构域的活化，它是决定EGFR受体处于活性或非活性构象的重要区域。

EGFR 20外显子突变的Ba/F3细胞系对TKIs治疗敏感性评估

作者总结了11个Ba/F3细胞系的体外试验的研究结果，探索了12种EGFRex20突变类型对21种EGFR-TKIs的敏感性，并纳入了五种针对EGFRex20突变的新型靶向TKIs的体外研究结果。A763_Y764insFQEA突变细胞系对20个TKIs中的17个敏感，而对纳扎替尼、奥莫替尼和罗西替尼耐药。一般来说，导致c-螺旋后近环的突变对第一、二代TKIs耐药，而对第三代TKIs敏感。然而，携带远环突变的Ba/F3细胞系对第二代TKI波奇替尼具有更高的敏感性，TAS6417是具有独特的核心单元的三代TKI，可有效地靶向所有的EGFRex20插入突变。

EGFR 20外显子突变患者来源模型对TKIs的治疗反应评估

作者总结了10项利用8种携带常见EGFRex20位点突变（A763、A767、S768、A771、P772和H773）的患者来源细胞系的研究结果。携带A763_Y764insFQEA突变的细胞系BID007对阿法替尼高度敏感，对厄洛替尼和奥希替尼中度敏感，莫博塞替尼、TAS6417和波奇替尼等新型TKIs也可有效抑制这些细胞系的生长。

与经典TKIs相比，A767_V769dup、S768_D770dup和N771_H773dupNPH突变的细胞系对tarloxotinib活性代谢物的敏感性更高，A767_V769dupASV突变细胞系对莫博塞替尼也十分敏感，N771_P772insH突变细胞系对阿法替尼不敏感，而对莫博塞替尼、TAS6417和波奇替尼敏感。

P772_H773insDNP突变细胞系对多数TKIs均不敏感。H773_V774insNPH突变的细胞系对阿法替尼的敏感性尚无定论，Gonzalez等的研究表明阿法替尼对此类细胞的生长无抑制作用，而Yang等的研究表明阿法替尼抑制效力可达60%。

GFR20外显子突变NSCLC患者对第一、二、三代TKIs的治疗反应

该研究纳入了21项研究，总结了448例不同EGFRex20突变类型患者对第一、二、三代TKIs的治疗反应（主要终点包括最佳总体疗效（BOR）和mPFS）。接受厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼等一、二代TKIs治疗的患者总体疗效不理想，仅携带A763_Y764insFQEA突变的患者对上述TKIs敏感：对于吉非替尼，一名患者达PR，PFS为4.9月，一名患者SD，PFS为15.3个月；对于阿法替尼，一名患者达PR, PFS为24个月；对于厄洛替尼，4例患者PR, 1例SD, 1例PD，mPFS不超过5个月。

此外，三项研究报道了不同EGFRex20突变类型患者对3代TKI波奇替尼的治疗反应，总mPFS为5.6个月。其中两项研究分别报告了165例不同突变位点EGFRex20+患者对波奇替尼的反应情况，发现患者插入位点与c-螺旋间的距离和药物敏感性呈负相关，近环突变的ORR分别为20.8%和46%，而远环突变的ORR分别为0%和9.1%。

体外对EGFRex20+细胞系具有抑制作用的三代TKI奥希替尼在标准剂量下对EGFRex20突变NSCLC患者的疗效令人失望：四项队列研究回顾了不同EGFRex20突变类型的109例患者对奥西替尼80mg的治疗反应，多数患者BOR为SD, mPFS不超过12.6月；两项大型研究评估了不同EGFRex20突变类型患者对奥希替尼160 mg/d的治疗反应：ECOG-ACRIN5162试验评估的20例后线治疗患者的ORR为25%，mPFS为9.7 个月，mDoR为5.7个月，所有的应答者都携带c-螺旋后环的EGFRex20+突变；POSITION20试验评估的23例一线治疗的EGFRex20+插入突变患者ORR为28%，PFS为6.8个月，而加倍奥希替尼产生的治疗相关不良事件（trAEs）明显高于标准剂量，包括更高的腹泻率（72%）、疲劳率（44%）和痤疮样皮疹率（40%）。

EGFR 20外显子突变NSCLC患者对新型化合物和基于抗体的联合治疗方案的治疗反应

过去的10年里，许多新兴疗法已被用于EGFRex20+突变患者的治疗。10项研究探索了新型靶向治疗对不同EGFRex20+突变的352例患者的疗效 (主要研究终点为BOR和mPFS）。不可逆的口服TKI莫博塞替尼可用于靶向EGFRex20+突变的活性位点。第一项剂量递增试验探索了莫博塞替尼160 mg qd对28例EGFRex20+NSCLC患者的疗效，确认的ORR为43%，mPFS为7个月。EXCLAIM研究也对铂预处理的患者队列（PPP队列，n=114）进行了分析，在EXCLAIM队列中，ORR为23% /IRC，PPP 队列的ORR为26% / IRC，两组的mPFS均为7.3个月。两组的ORR相似，表明反应不依赖于铂类化疗的预处理。此外，携带EGFRex20+插入突变的患者出现了应答（n=95）。

另一种新兴疗法是可同时靶向EGFR和MET的双特异性IgG1抗体埃万妥单抗，CHRYSALIS II期研究探索了埃万妥单抗对81例化疗预处理后患者的有效性，ORR为40%，mDoR为11.1个月，mPFS为8.3个月，16%的患者出现了3-4级trAEs。埃万妥单抗对携带EGFRex20+插入突变的63例患者均存在疗效，在近环区突变的患者中具有更高的ORR。因此，埃万妥单抗获FDA和EMA批准用于治疗进展期EGFRex20+ NSCLC患者。

HSP90抑制剂芦米司匹和奥那司匹对EGFRex20+ NSCLC患者疗效有限，芦米司匹的总体ORR为17%，mPFS为2.9个月，而奥那司匹的研究由于剂量限值性毒性而被提前终止。

之前的研究表明，阿法替尼联合西妥昔单抗加强了EGFR阻断作用，但导致毒性反应增加。所有EGFRex20突变的患者均对该联合治疗方案产生了应答，该结果将在一项前瞻性II期研究中得到验证。

主编评语

总的来说，许多TKIs（尤其是一、二代）对EGFRex20突变患者的疗效较差，这可能是由于EGFR蛋白A767至V774氨基酸的变化，目前关于此类突变导致的EGFR结构变异机制研究较少。我们需要进一步对此类突变进行结构表征，以进一步了解它们对EGFR蛋白功能的影响并解释对不同治疗反应的差异。

铂基化疗仍是全球最常用的一线治疗方法，但多数回顾性研究表明化疗对EGFRex20+NSCLC患者疗效不太令人满意：105例中国患者ORR为19.2%，PFS为6.4个月；77例培美曲塞一线化疗的患者ORR为41.6%，PFS为5.5个月，不同突变类型患者间OS无显著差异。此外，免疫检查点抑制剂(ICIs)单药治疗驱动突变阳性的NSCLC疗效有限，关于EGFRex20突变患者的免疫表型和ICIs疗效的研究很少。总的来说，最近生成的化合物在整个EGFRex20突变谱中在体外和临床研究中均展现了更好的疗效。然而，在TKIs替代一线化疗前，头对头的研究是有必要的。

此外，现有的研究仍存在一些局限性：体外培养的细胞系仅能代表肿瘤的一个亚群，与原始肿瘤间存在表观遗传学差异，不可完全预测肿瘤的临床反应；在评估不同突变类型的临床疗效前多数患者已经接受了化疗或TKI预处理，这可能会影响患者特异性治疗开始后的总体反应。

总之，无论突变的性质和位置如何，目前EGFRex20突变的NSCLC都被视为单一的疾病。作者回顾了相关研究，确定了携带不同EGFRex20突变类型细胞系和患者对TKIs和其它新型治疗方式的敏感性，从而可以为临床医生选择最佳的个体化治疗药物提供参考。与其它近环和远环EGFRex20突变相比，A763_Y764insFQEA突变使β3-αC环移位并延长，突变EGFR蛋白的催化活性增加，对TKIs更敏感，可以用经典TKIs如厄洛替尼、吉非替尼或高剂量奥希替尼治疗。其他类型的EGFRex20突变需要基于EGFR空间结构和细胞系进行进一步的分类，以便优化治疗方案并进一步探索耐药原因。

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