在2020年，全球范围内新增的胃癌确诊病例超过100万，而死亡病例则约为80万，这使得胃癌在癌症新发病例中位列第五，在癌症相关死亡人数中则排名第四。值得注意的是，我国的情况尤为严峻，胃癌的年发病率和病死率均显著高于世界平均水平。具体来说，2022年我国新增的胃癌确诊病例近50万，而死亡病例则高达约40万。

肿瘤的形成往往伴随着基因层面的显著变化，如基因突变、扩增和缺失等，这些变化会导致基因编码的蛋白质持续激活或失活，进而引发细胞功能的异常和恶性增殖。这些能够推动肿瘤生长和扩散的关键基因被称为肿瘤驱动基因。因此，对肿瘤驱动基因的研究和理解，对于推动肿瘤的检测和治疗具有至关重要的意义。

靶向治疗是一种专门针对特定肿瘤驱动基因产物的治疗方法，它通过抑制或阻断这些异常的信号通路，从而有效地阻止肿瘤细胞的增殖和生存。与传统的放化疗相比，靶向治疗因其更高的特异性和更少的不良反应，在肿瘤治疗中扮演着越来越重要的角色。

胃癌作为一种多因素参与的复杂疾病，在其发展过程中表现出了显著的基因表达差异。胃癌具有显著的时空异质性：在空间上，超过30%的胃癌患者原发灶与新形成的转移灶之间的基因表达谱存在显著差异；在时间上，同一患者在接受靶向治疗前后的基因表达谱也存在较大变化。

随着生物信息学的发展和组学技术的应用，胃癌中的关键驱动基因逐渐被揭示。例如，2012年的研究发现，约40%的胃癌患者存在肿瘤驱动基因的扩增，如EGFR、HER2、HER3、FGFR2、JAK2和MET等受体酪氨酸激酶基因的扩增，以及KRAS或NRAS基因的扩增，还有细胞周期介质和VEGF基因的扩增。

此外，作为癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）计划的一部分，研究利用六种分子平台对全球295例胃癌患者的肿瘤标本数据进行了无监督聚类分析，鉴定出了EBV感染型、微卫星不稳定型、染色体不稳定型和基因组稳定型等四种胃癌亚型［6］。随后的研究，如亚洲癌症研究小组对韩国300份标本的分析，也得出了类似的结论。

具体来说，EBV感染型胃癌通常与DNA甲基化的改变、PIK3CA突变、EBV编码的潜伏膜蛋白1的表达相关；微卫星不稳定型胃癌则与错配修复系统基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的缺陷相关［9］；染色体不稳定型胃癌则常伴随着染色体水平变异、大片段缺失或重复、染色体重排等，其常见的驱动基因有P53、KRAS和HER2［10］；而基因组稳定型胃癌则缺乏染色体不稳定型和微卫星不稳定型胃癌的特征，但与CDH1、RHOA等基因突变关系密切。

近年来，研究人员还鉴定出了一些新的胃癌驱动基因，如ARID1A和NTRK。这些肿瘤驱动分子在一定程度上是可以被靶向调控的，因此，针对这些已鉴定的胃癌驱动基因，研究人员已经开发了多种靶向疗法。目前，获准用于胃癌治疗的靶向疗法主要包括曲妥珠单抗（针对HER2阳性患者的一线疗法）和雷莫芦单抗（抗肿瘤血管生成的二线疗法）。本文总结了胃癌中的关键驱动基因及其对应的靶向治疗手段，并分析了靶向药物的临床试验和疗效，为胃癌治疗药物的开发提供了有价值的思路。

在这项全外显子组测序研究中，胃癌基因解码基因检测从 22 个患有遗传性弥漫性胃癌的家族中筛选了 28 名被诊断患有弥漫性胃癌的个体和 11 名未受影响的亲属，这些亲属在家族性胃癌研究 (MREC 97/5/32) 中 CDH1 致病性种系突变检测结果为阴性，并且有血液和肿瘤样本。根据现有标准，将家族（包括一级和二级亲属）归类为患有遗传性弥漫性胃癌。

从血液或唾液中提取 DNA，并使用 Nextera Rapid Capture Exome Enrichment Kit（Illumina，美国加利福尼亚州圣地亚哥）制备 125 bp 双端全外显子组测序。测序是在 HiSeq-4000 或 HiSeq-2500 平台（Illumina，美国加利福尼亚州圣地亚哥）上进行的。变异调用格式文件是使用标准流程生成的，遵循基因组分析工具包 (GATK) 针对全外显子组数据的分析流程。对数据集进行过滤，以选择不常见 (1000 基因组计划欧洲样本中的等位基因频率 <0.05) 影响蛋白质的变异，包括功能丧失变异 (终止位点增加、终止位点丢失、起始位点丢失、剪接受体、剪接供体或移码)、有害 (使用 Sorting Intolerant From Tolerant 版本 5.2.2 预测) 和破坏性 (使用 Polymorphism Phenotyping 版本 2.2.2 预测) 错义变异以及框内插入缺失，这些变异在 28 名受影响个体中至少有一名中观察到。采用这些筛选标准是为了去除最不可能影响遗传性弥漫性胃癌易感性的变异。胃癌基因解码基因检测以每个家庭为单位分别考虑了 11 名未受影响的家庭成员，作为对照组，并针对已识别的候选变异进行了分离分析。佳学基因胃癌基因解码基因检测确定了健康对照（无癌症病史）中所有候选变异的等位基因频率以及家庭中受影响和未受影响个体的等位基因计数，并预测了对蛋白质产物的下游影响。

变异被聚合成独特的基因，然后进行筛选以选择那些至少包含一个功能丧失变异的基因。佳学基因还删除了变异最多的前 1% 基因，这些基因是通过每个基因中罕见的、影响蛋白质的变异数量来识别的。这些基因通常在健康人群中具有许多罕见变异，因此不太可能在遗传性弥漫性胃癌或其他疾病的易感性中发挥作用。如果您想建立自己的实验到，请联系共同探讨。

为了分析拷贝数变异，佳学基因肿瘤基因检测基因解码将 XHMM 算法应用于基因集，使用主成分分析来标准化外显子组中的读取深度，并使用隐马尔可夫模型来识别读取深度变化的区域。读取深度需要减少或增加约 50% 才能考虑进行进一步分析。根据临床方案，使用 CytoScan 750K 基因分型阵列（Affymetrix，美国加利福尼亚州圣克拉拉）在选定的个体中进一步探索拷贝数变异。

佳学基因分析结果时全部或部分基于由美国国家癌症研究所和美国国家人类基因组研究所管理的癌症基因组图谱 (TCGA) 生成的数据。请求并下载了 TCGA-STAD 数据集的受控访问数据，其中分析了 88 例弥漫性胃癌的子集数据，以进一步验证已确定的候选基因在弥漫性胃癌易感性中的作用。