公元219年，吴国吕蒙白衣渡江袭取荆州，潘璋马忠擒杀关羽，吴、蜀两国结仇。

公元220年，曹丕代汉称帝。

公元221年，刘备于益州称帝，年号为章武。同年，刘备为夺回荆州，为关羽报仇，亲率大军攻打东吴。孙权闻刘备将来伐，遣使求和，备不许。

刘备在巴蜀准备快两年，亲率数万精兵东征，要为关羽报仇雪恨，夺回荆州，却在夷陵之战被吴将陆逊大败。

蜀汉损失兵员总计在十万以上，同时首席大将关羽、谋士马良战死，关平、冯习、张南、傅肜等战死，大将张飞遇刺，谋主法正、尚书令刘巴、大将马超、黄忠病死；大将孟达、黄权投魏；荆州三郡（南郡、零陵、武陵）和上庸郡丢了；南中三郡（越嶲、牂柯、益州郡）反了；不论疆域、兵员、人才，和几年前的巅峰时期相比，皆只剩下一半甚至更少。

四万中军精锐几乎全军覆没，沙摩柯部武陵蛮军一万同样全灭，黄权部江北军两万人投靠曹魏，之前关羽军团（含三万野战精锐和数万留守军团）的覆灭再加上其余部队的损失，东吴方面宣称此战共俘斩蜀军八万人，虽可能有所夸大，但对新生的蜀汉政权之重创，确系元气大伤。

刘备亲率蜀汉军队数万人，（刘备中军主力4万，武陵蛮1万，黄权部约1.5万监视魏军）当时，两国的国界已西移到巫山附近，长江三峡成为两国之间的主要通道。刘备派遣将军吴班、冯习、张南率领约三万人（后期有沙摩柯等五奚蛮夷加入，总兵力应达到五万）为先头部队，夺取峡口，攻入吴境，在巫地（今湖北巴东）击破吴军李异、刘阿部，占领秭归。为了防范曹魏乘机袭击，刘备派镇北将军黄权驻扎在长江北岸，又派侍中马良到武陵活动，争取当地部族首领沙摩柯起兵协同蜀汉大军作战。

此战对手陆逊，认为刘备输在没有水陆并进，顺流而下，但关羽和荆州水军覆没后，蜀汉的益州水军肯定不是久历战阵的东吴水军的对手，无法从水路打通夷道。因此刘备选择舍船就步，从陆路缓步推进，在山地步步结营，也是避己之短，扬己之长，不得已而为之。三国鼎立各有所长，曹魏长于骑兵战，东吴长于水战，而蜀汉长于山地战，也是公认的事实。从夏侯渊军团覆亡、曹操汉中退兵后，曹魏就患上了“山地战恐惧症”，称汉中为“天狱”。因此当蜀吴两国当真拼尽全力殊死搏杀时，魏国进攻东吴的可能是远远大于攻打蜀汉的。而从地理环境来说，魏国攻吴的难度同样远小于攻蜀。

刘备派了马良重金结好武陵蛮，在陆逊军侧翼的湘水流域起事，零陵、桂阳两郡亦有惊扰，问题是这帮蛮子终不成气候，被步骘带领交州军万人平息了，没有实现调动陆逊军主力的企图。

刘备派吴班部于平地立营诱敌，这一关键策划一度迷惑了东吴其余所以将领，但唯独被陆逊识破。若非碰上陆逊这个极具耐心和洞察力的强劲敌手，则吴军被诱入山区遭埋伏在那里的蜀军痛击，势必损失惨重，蜀军就可乘胜追击进围江陵了。而当时坐镇武昌的孙权，被收复南郡后顺流直下的蜀军生擒活捉，斩首以祭关羽亡灵，也不是什么一定不可能的事。

天不佑刘备，最后双方在长达约半年的比耐心对峙中，陆逊先战略后退，让出峡口山区，然后集结五万大军，背后身后的江汉平原，直接将刘备大军堵在了三峡口。这样双方各自集结大军的对峙一旦长期化，在山地扎营蜀军的后勤压力、将士疲劳度上升程度，肯定要远超过主场作战、背靠鱼米之乡的吴军。终于被陆逊抢先抓住了刘备军“疲惫之师”的破绽，以火攻一击必杀。

陆逊在进行大规模反攻的前夕，先派遣小部队进行了一次试探性的进攻。这次进攻虽未能奏效，但却使陆逊从中寻找到了破敌之法—火攻蜀军连营的作战方法。因为当时江南正是炎夏季节，气候闷热，而蜀军的营寨都是由木栅所筑成，其周围又全是树林、茅草，一旦起火，就会烧成一片。决战开始后，陆逊即命令吴军士卒各持茅草一把，乘夜突袭蜀军营寨，顺风放火。顿时间火势猛烈，蜀军大乱。陆逊乘势发起反攻，迫使蜀军西退。吴将朱然率军五千首先突破蜀军前锋，猛插到蜀军的后部，与韩当所部进围蜀军于涿乡（今湖北宜昌西），切断了蜀军的退路。潘璋所部猛攻蜀军冯习部，大破之。诸葛瑾、骆统、周胤诸部配合陆逊的主力在猇亭向蜀军发起攻击。守御夷道的孙桓部也主动出击、投入战斗。吴军进展顺利，很快就攻破蜀军营寨四十余座，并且用水军截断了蜀军长江两岸的联系。

蜀军将领张南、冯习及土著部族首领沙摩柯等阵亡，杜路、刘宁等卸甲投降。刘备见全线崩溃，逃往夷陵西北马鞍山，命蜀军环山据险自卫。陆逊集中兵力，四面围攻，又歼灭蜀军近万之众。至此，蜀军溃不成军，大部死伤和逃散，车、船和其他军用物资丧失殆尽。刘备乘夜突围逃遁，行至石门山（今湖北巴东东北），被吴将孙桓部追逼，几乎被擒，后卫将军傅肜等被杀。后依赖驿站人员焚烧溃兵所弃的装备堵塞山道，才得以摆脱追兵，逃入永安城中（又叫白帝城，今四川奉节东）。

蜀军镇北将军黄权所部正在江北防御 魏军。刘备败退后，黄权 的归路为吴军所截断，于八月率众向曹魏投降（这支兵马降魏后，封列侯四十多人，为将军郎将百余人，是魏国史上除司马昭灭蜀汉后最大规模一次加封，可见其中有蜀军精华有多少。）。同月，马良由南方往西北撤退时被步骘截击而死。

刘备逃到白帝城后，吴将潘璋、徐盛等人都主张乘胜追击，扩大战果。但此时刘备收拢散兵以及赵云的后军来援，永安驻军接近两万，陆逊已经失去攻克永安的机会。再加上他顾忌曹魏方面乘机浑水摸鱼、袭击后方，遂停止追击，主动撤兵。

刘备恼羞于夷陵惨败，一病不起，亡故于白帝城，弄一个白帝城托孤。夷陵之战就这样结束了。

如果刘备在夷陵之战能大获全胜，歼灭吴国陆逊军团，那么接下来顺江直下，势如破竹，取荆州、江陵，甚至几万大军过长江，一举攻灭东吴，实现南北二分局面，都并非绝不可能。有大江阻隔，曹魏就是有想法，也没有多大的办法！

夷陵之战后，吴蜀同盟才真正的开始形成并稳定的保持到蜀汉灭亡，什么叫打出来的同盟？诸葛亮周瑜、火烧赤壁保障了十年的同盟。孙权、吕蒙、陆逊保障了三十年的同盟，刘关张在世保持了才几年？刘关张一死，同盟反而起来了，谁是同盟的缔造者，谁是同盟的破坏者，一目了然了。