在生物医药领域，PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera，靶向蛋白降解嵌合体）技术正引领着一场革命，为那些传统难以成药的蛋白靶点提供了全新的成药思路。本文将结合该部分研究性文章及综述，给您简单介绍PROTAC技术的原理、发展历程、应用前景及其面临的挑战。
一PROTAC技术的基本原理
PROTAC技术是一种创新的靶向蛋白降解策略，通过小分子嵌合体同时招募目标蛋白（POI）和E3泛素连接酶，诱导目标蛋白的泛素化进而被蛋白酶体降解。这一过程实现了对目标蛋白的“催化性降解”，区别于传统小分子抑制剂的“一对一”结构抑制模式。PROTAC分子由三个主要部分组成：与目标蛋白结合的配体、与E3泛素连接酶结合的配体以及连接两者的连接子（Linker）。这种设计使得PROTAC分子能够像桥梁一样，将目标蛋白与E3泛素连接酶拉近，诱导目标蛋白的泛素化并被蛋白酶体识别降解（如图1所示）。
图1 PROTAC技术的基本原理：基于泛素化的蛋白降解途径
二.PROTAC技术的发展历程
PROTAC技术的概念最早可以追溯到2001年，由Sakamoto等人首次报道了首个全合成的PROTAC分子Protac-1，它成功地诱导了目标蛋白METAP2的降解。自那时起，PROTAC技术经历了从肽类PROTAC到全合成小分子PROTAC的演变，连接子长度的优化、配体亲和力的提升以及E3泛素连接酶种类的拓展，共同推动了PROTAC技术的快速发展。高品质抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽，尽在AbMole。
近年来，随着多个PROTAC分子进入临床试验，并显示出良好的安全性和有效性，PROTAC技术的潜力得到了广泛认可。特别是针对雄激素受体（AR）和雌激素受体（ER）的PROTAC分子ARV-110和ARV-471，已经在前列腺癌和乳腺癌的治疗中展现出初步疗效，为PROTAC技术的临床应用奠定了坚实基础。
图2 PROTAC技术的发展历程
三.ROTAC技术的应用前景
1.攻克“不可成药”靶点
传统小分子药物往往难以作用于那些具有平坦、浅口袋活性位点或表面光滑、缺乏结合位点的蛋白。而PROTAC技术通过诱导蛋白降解而非直接抑制其活性，极大地扩展了可成药靶点的范围。许多在癌症和其他疾病中发挥关键作用的蛋白，因此有望成为PROTAC技术的新靶点。
图3 靶向不可成药的蛋白质的PROTAC
2.提高药物选择性
PROTAC分子通过同时结合目标蛋白和E3泛素连接酶，实现了对目标蛋白的高效、特异性降解。这种机制避免了传统小分子药物可能产生的脱靶效应，提高了药物的选择性和安全性。
3.克服耐药性
针对某些已经产生耐药性的蛋白靶点，PROTAC技术通过诱导其完全降解，而非简单抑制其功能，可能有效绕过耐药机制，为耐药性疾病的治疗提供新途径。
4.拓展治疗领域
目前，大多数进入临床试验的PROTAC分子集中在肿瘤领域。然而，随着技术的不断成熟，PROTAC技术有望在自身免疫性疾病、神经退行性疾病等领域发挥更大作用。例如，针对亨廷顿病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的致病蛋白tau和α-突触核蛋白，PROTAC技术展现出潜在的降解能力。
四.PROTAC技术面临的挑战
尽管PROTAC技术展现出广阔的应用前景，但其发展仍面临诸多挑战：
1.药物设计复杂性
PROTAC分子的设计需要同时考虑目标蛋白配体和E3泛素连接酶配体的选择、连接子的长度和柔韧性等因素。这些因素的优化需要复杂的计算模拟和大量的实验验证，增加了药物研发的难度和成本。
2.药物代谢和药代动力学
PROTAC分子通常需要较高的有效浓度才能发挥作用，这对其药代动力学性质提出了更高要求。此外，PROTAC分子的体内稳定性和代谢途径也需要深入研究，以确保其在体内的有效性和安全性。AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。
3.免疫原性
对于某些PROTAC分子而言，其重复给药可能引发免疫反应，导致药物失效或产生不良反应。因此，在PROTAC分子的设计和临床应用中，需要充分评估其免疫原性风险。
4.新型E3泛素连接酶的开发
目前大多数PROTAC分子依赖于少数几种已知的E3泛素连接酶（如CRBN、VHL等）。然而，这些连接酶的基因组缺失或突变可能导致肿瘤细胞产生耐药性。因此，探索新型E3泛素连接酶并探索其在PROTAC技术中的应用显得尤为重要。
AbMole持续焦距生物医药最新进展，不断推出各种高品质活性分子，产品涉及信号通路、肿瘤、代谢、炎症免疫、神经科学、感染等研究领域和重要蛋白靶点。在PROTAC研究领域中AbMole为您推荐：
产品名称
目录号
功能描述
Bavdegalutamide (ARV-110)
M10306
一种特异性雄激素受体 (AR)的 PROTAC类降解剂
ACBI1
M13389
BAF ATPase亚基SMARCA2和SMARCA4 的PROTAC类降解剂
dTRIM24
M14870
TRIM24的PROTAC类降解剂，由von Hippel-Lindau 和TRIM24 两者配体组成
THAL-SNS-032
M14876
一种作用于CDK的 PROTAC类降解剂
Vepdegestrant (ARV-471)
M21158
基于CRBN的雌激素受体的PROTAC类降解剂
AU-15330
M31304
一种作用于SWI/SNF ATPase亚单位SMARCA2和SMARCA4的 PROTAC类降解剂
dBET57
M10380
选择性降解 BRD4 BD1的PROTAC类降解剂
PROTAC SGK3 degrader-1
M10382
是一种包含308-R SGK抑制剂与VH032 VHL结合配体的PROTAC，靶向降解SGK3
BSJ-03-123
M10379
种新型有效的CDK6选择性的小分子降解剂 (PROTAC)
Bis-PEG2-acid
M55356
一种PEG类的PROTAClinker
m-PEG-OH(MW5000)
M49797
一种PEG类的PROTAlinker
Thalidomide
M2225
一种 cereblon (cullin-4 E3 泛素连接酶复合物 CUL4-RBX1-DDB1)抑制剂
Thalidomide-O-amido-C4-NH2 (TFA)
M9837
一种合成的 E3 连接酶配体-linker 偶联物，包含基于 Thalidomide 的 cereblon 配体和 1 个 linker
参考文献
[1] SUN X, GAO H, YANG Y, et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry [J]. Signal transduction and targeted therapy, 2019, 4: 64.
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[3] ZHANG C, LIU Y, LI G, et al. Targeting the undruggables-the power of protein degraders [J]. Science bulletin, 2024, 69(11): 1776-97.
