6月14日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线刊发了由首都医科大学附属北京天坛医院的王拥军教授团队所进行的两项随机对照、3期临床试验——RAISE与TRACE-Ⅲ。北京天坛医院李姝雅副主任医师、谷鸿秋副教授为RAISE论文共同第一作者，北京天坛医院熊云云教授、澳大利亚墨尔本大学附属皇家墨尔本医院Bruce Campbell教授为TRACE-Ⅲ论文共同第一作者，王拥军教授为两篇论文通讯作者。研究聚焦于缺血性卒中非取栓患者的溶栓治疗，研究结果也在中国卒中学会第十届学术年会暨天坛脑血管病会议（CSA&TISC 2024）同期公布。
会议期间，王拥军教授提到，为落实《健康中国行动——心脑血管疾病防治行动实施方案（2023-2030年）》，去年，中国卒中学会发出“缺血性卒中新再灌注治疗时代的海口宣言”，关于再灌注治疗有三个指标需要完成。第一，到2030年使国内所有二级及以上可收治脑血管病的医疗机构全部开展静脉溶栓治疗；第二，将我国缺血性卒中患者静脉溶栓比例提升至80%；第三，提高中国静脉溶栓整体水平，尤其是安全性要达到世界先进水平。目前，临床应用和指南推荐里，只有阿替普酶和替奈普酶，各个国家和地区都面临溶栓药短缺的问题。自瑞替普酶（r-PA）用于治疗脑血管病以来，虽有心肌梗死适应证，但仍缺乏卒中领域循证医学证据。为了填补这一空白，天坛团队倾注数年的心血与努力，深入挖掘并研究r-PA在卒中方面的适应证。经过不懈的探索与实验，团队终于在今年圆满完成整个研发工作。该研究结果有望在助力实现以上“海口宣言”的同时，极大程度缓解国际溶栓药品供应现状，提供一个多样化的溶栓药物选择。
瑞替普酶与阿替普酶治疗急性缺血性卒中的比较
背景
阿替普酶是用于早期再灌注治疗的标准药物，但开发其他溶栓药物仍有必要。与阿替普酶相比，瑞替普酶对急性缺血性卒中患者的疗效和安全性尚未明确。
方法
RAISE试验是一项对终点进行盲法评估的3期、多中心、前瞻性、开放标签、非劣效性、随机试验；本试验在中国62个试验中心进行。以1:1比例将发病4.5小时内的缺血性卒中患者随机分组，分别接受静脉注射瑞替普酶（18 mg推注，30分钟后第二次18 mg推注）或静脉注射阿替普酶（0.9 mg/kg，最大剂量，90 mg）治疗。主要疗效结局是90天达到优良功能结局，其定义为改良Rankin量表（modified Rankin scale）评分为0或1分（范围，0 [无神经功能缺损、无症状或完全康复]至6 [死亡]）。主要安全性结局是发病36小时内出现症状性颅内出血。
结果
共707例患者被分配接受瑞替普酶治疗，705例患者被分配接受阿替普酶治疗。瑞替普酶组79.5%的患者和阿替普酶组70.4%的患者达到优良功能结局（危险比，1.13；95%置信区间[CI]，1.05~1.21；非劣效性P＜0.001，优效性P=0.002）。瑞替普酶组700例中的17例（2.4%）和阿替普酶组699例中的14例（2.0%）在发病36小时内出现症状性颅内出血（危险比，1.21；95% CI，0.54~2.75）。瑞替普酶组的90天内颅内出血发生率高于阿替普酶组（7.7% vs. 4.9%；危险比，1.59；95% CI，1.00~2.51），前者不良事件发生率也高于后者（91.6% vs. 82.4%；危险比，1.11；95% CI，1.03~1.20）。
结论
对于发病4.5小时内的缺血性卒中患者，瑞替普酶使患者达到优良功能结局的可能性高于阿替普酶。
缺血性卒中发生后4.5~24小时使用替奈普酶的疗效研究
背景
对于卒中发作后4.5小时内接受治疗的卒中患者，替奈普酶是一种有效的溶栓剂。然而，关于替奈普酶在4.5小时外有效性的数据有限。
方法
对符合以下条件的患者随机分组：患者大脑中动脉或颈内动脉主干发生闭塞，通过灌注成像技术确定有可挽救脑组织，且无法进行血管内取栓治疗。在患者最后一次确认状态良好后（包括觉醒后卒中和未被察觉的卒中）4.5~24小时内，接受替奈普酶（剂量为每公斤体重0.25 mg；最大剂量25 mg）或标准医疗治疗。主要终点是患者在第90天时是否无残疾，残疾定义为改良Rankin量表（范围为0~6，分数越高表示残疾程度越大）评分为0分或1分。关键的安全终点是症状性颅内出血和死亡。
结果
共纳入516例患者，其中264例被随机分配接受替奈普酶治疗，252例接受标准治疗。少于2%的患者（替奈普酶组4例，标准治疗组5例）接受了血管内血栓取栓术。与标准治疗相比，使用替奈普酶治疗的患者在第90天时改良Rankin量表评分为0或1的比例更高（33.0% vs 24.2%；相对发生率1.37；95% CI，1.04~1.81；P=0.03）。90天死亡率替奈普酶组13.3%，标准医疗组13.1%，治疗后36小时内症状性颅内出血的发生率分别为3.0%和0.8%。
结论
本试验涉及中国大血管闭塞导致的缺血性卒中患者，其中大多数患者未接受血管内取栓术。与标准治疗相比，在卒中发生后4.5~24小时内给予替奈普酶治疗可减少残疾，生存率相似，但替奈普酶组的症状性颅内出血的发生率可能更高。
总结
两项研究在卒中领域均具有深远影响。RAISE研究的首要意义是在卒中领域，重新“唤醒”沉睡20多年的r-PA，为卒中的临床药物治疗新增一个选择，不仅丰富了我国溶栓药物的品种，还能够缓解国际溶栓药品短缺的现状。TRACE-Ⅲ试验结果推动了急性卒中治疗领域的进步。对于大血管闭塞所致卒中这一最具破坏性的缺血性卒中亚型，延长时间窗内使用替奈普酶提供了一种新的辅助治疗方案。
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（来源：《国际循环》编辑部）
