作者：梁华元, 李国新, 赵丽瑛
文章来源：中华普通外科杂志, 2023, 38(11)
摘要
胃癌肝转移的总体发生率约为9.9%~18.7%，异质性大，患者5年生存率<20%，尤其是甲胎蛋白阳性胃癌和胃肝样腺癌伴肝转移患者预后更差。目前美国国家综合癌症网络和日本胃癌学会均未制定专门针对此类患者系统完善的诊疗策略。本文就胃癌肝转移的分类、诊断（血清学、影像学、病理学）、治疗（手术、药物）等方面作一系统综述。
与日本、韩国相比，我国胃癌患者分期更晚，许多患者在初诊时已存在肝脏、腹膜等远处转移。胃癌肝转移（gastric cancer with liver metastasis，GCLM）多通过血行传播，总体发生率为9.9%~18.7%［1］。与结直肠癌肝转移不同，GCLM的预后更差，应引起足够的重视，目前301医院陈凛教授牵头开展的全国多中心RECORD研究旨在探究我国GCLM患者的流行病学情况。现阶段胃癌指南推荐的主要治疗方法是减瘤手术、化疗、介入等姑息治疗。近10年来，胃癌的治疗在化疗、靶向治疗和免疫治疗方面均取得了一定的进展，但是REGONIVO研究表明肝转移对免疫治疗敏感性较淋巴结或者肺转移更差［2］，无法切除的GCLM等晚期胃癌患者的中位生存期（overall survival，OS）仅为4~14.3个月［3, 4］，其中甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）阳性胃癌和胃肝样腺癌患者更易发生肝转移，预后尤其差［5, 6］。GCLM的治疗模式仍处在探索阶段，各国的胃癌指南对于GCLM的诊疗标准不尽相同，本文围绕近年来国内外GCLM的诊疗现状进行系统综述。一、GCLM的分类
GCLM可分为同时性GCLM和异时性GCLM，同时性GCLM定义：在胃癌手术前或手术期间，或原发肿瘤切除后6个月内检测到的肿瘤肝转移。由于部分肝转移灶微小，日常诊疗的术前CT检查对显示肝微小转移灶的敏感性较低，所以术后6个月内检查发现的肝转移仍被归类为同时性GCLM。异时性GCLM定义：胃原发病灶切除术后超过6个月出现的肿瘤肝转移［7］。
我国2019年《胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识》根据病灶能否根治性切除提出C-GCLM分型，即Ⅰ型：可切除型；Ⅱ型：潜在切除型；Ⅲ型：不可切除型。日本胃癌研究会在《日本治疗指南》中则根据GCLM的扩散程度提出H分型，即H1：肝转移瘤局限于一侧肝叶；H2：出现少数肝转移瘤且散在分布于两侧肝叶；H3：出现多数肝转移瘤，弥漫分布于两侧肝叶。2022年欧洲多学科肿瘤委员会就胃癌肝转移灶数目≤2个时定义为胃癌寡转移范畴达成共识［8］。部分回顾性研究发现HER2状态与GCLM预后相关，根据HER2表达情况分类为HER2阳性GCLM和HER2阴性GCLM［9］。需要特别注意的是，临床中存在两种极易发生肝转移且预后很差的特殊类型胃癌：AFP阳性胃癌和胃肝样腺癌，这两种特殊胃癌肝转移率分别高达49.2%和75.6%，包括根治性术后的胃肝样腺癌患者的5年生存率低至9%，实际上这两种特殊类型的胃癌可分为3种分型：不产AFP的胃肝样腺癌；产AFP的胃肝样腺癌；产AFP但无肝细胞癌样分化的胃癌［10］。
GCLM种类多，预后差异大，C-GCLM分型更贴近临床实际需要，临床工作应根据不同类别制定最佳治疗方案，以期获得更好的疗效。
二、GCLM的诊断
GCLM早期肝脏病灶隐匿，多以胃原发肿瘤引起的消化道症状为主要表现，一般晚期肝病灶才有明显的局部症状体征，明确是否存在肝转移对制定诊疗计划至关重要，临床诊疗中有不同的检测手段协助诊断GCLM。
（一）血清学检测
目前没有特异性的血清学标志物用于诊断GCLM，临床中常用于检测胃癌的肿瘤标志物：糖类抗原19-9、糖类抗原72-4、癌胚抗原均与GCLM存在关联，但这几种血清学标志物的特异性均不高，限制了其在GCLM诊断中的价值，多种血清学标志物联合预测GCLM的价值需要进一步评估。AFP与GCLM存在较强关联，王雅坤等［11］对70例血清AFP>20 μg/L晚期胃癌患者分析，发现AFP≥1 000 μg/L和AFP<1 000 μg/L患者的肝转移率分别为78.6%和57.1%，AFP的动态变化也能用于评估疗效与复发情况。在肝转移率较高的AFP阳性胃癌中，若以AFP细细胞学染色阳性为诊断标准，血清AFP在诊断AFP阳性胃癌中显示出良好的价值，其敏感性和特异性分别为76.5%和71.8%，但目前对于血清AFP阳性胃癌定义仅为描述性，确切的血清学AFP浓度诊断标准存在争议［12］。而在诊断同样易发生肝转移的胃肝样腺癌中，血清α1-抗糜蛋白酶和α1-抗胰蛋白酶可能与其高度侵袭性有关联，血清学AFP升高常为重要的临床特征［13］。由于存在不产AFP的胃肝样腺癌类型，单纯血清AFP诊断存在一定的假阴性率，建议联合术后或活检组织标本AFP检测。
总之，GCLM诊断缺乏特异性高的标志物。血清AFP升高是AFP阳性胃癌和胃肝样腺癌的特征之一，但是升高的确切标准尚无定论，且仍有部分AFP阴性的胃肝样腺癌，联合组织标本AFP检测诊断特异性更高。血清AFP预测GCLM的确切价值值得进一步研究。
（二）影像学检查
1. CT/PET-CT：CT是检测胃癌是否有远处转移的首选，诊断转移灶的敏感性为14.3%~59.0%，特异性为93.3%~99.8%，通过胃肿瘤原发灶图像的CT值有助于评估是否存在GCLM［14］。与单独PET或CT扫描相比，18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）正电子发射断层扫描诊断GCLM有潜在的优势：定位诊断更加准确，识别复发肿瘤敏感性更高。而有学者发现与18F-FDG示踪剂相比，肝转移灶对新型示踪剂68Ga标记成纤维激活蛋白抑制剂（fibroblast activation protein inhibitor，68Ga-FAPI）摄取更多，68Ga-FAPI PET-CT显像不受血糖影响且检测GCLM敏感更高（89%比57%）［15］。另外，近年来人工智能影像组学、新型成像方法取得进展，计算机断层扫描诊断肝转移灶的准确度有望进一步提高。《Radiology》报道使用卷积神经网络深度学习方法，在动态造影剂增强CT下区分肝脏肿块的诊断性能，其诊断肝转移瘤的敏感性高达92%［16］。
北京大学肿瘤医院进行的一项前瞻性临床研究旨在评估68Ga-NOTA-MAL-MZHER2 PET成像诊断晚期胃癌患者HER2阳性病灶的效能，结果显示HER2阳性组的病灶摄取68Ga-HER2抗体明显高于HER2阴性组（SUVmax 10.7±12.5比3.8±1.7，P=0.005），诊断HER2阳性病灶的特异性和敏感性分别为100%和55.4%，其中肝转移灶的摄取量仅次于腹膜转移灶［17］，这提示若胃癌存在肝转移并且HER2阳性时，68Ga-NOTA-MAL-MZHER2 PET成像可基本确诊GCLM。人工智能、影像组学等新兴影像学诊断方法存在一定的局限性，其应用于临床实践可能仍需一段时间。目前中国GCLM专家共识和2022年美国国家综合癌症网络胃癌指南均推荐临床怀疑GCLM时，在有条件的前提下应积极行PET-CT检查，以获得更加准确的分期指导治疗。然而，对于GCLM可能存在的微小病灶，CT/PET-CT的敏感性较低，需MRI检查协助诊断。
2.MRI：MRI诊断GCLM的价值显著，能明确肝转移灶大小、数目位置及与周围重要结构的毗邻关系，在显示肝微小病灶中有独特的优势。肝细胞特异性对比剂钆塞酸增强MRI联合扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）检测肝微小转移瘤（≤1.5 cm）的敏感度高达97.4%，DWI的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）还可以预测GCLM患者对化疗的反应，敏感性和特异性分别为94.3%和76.7%［18］。
有学者发现基于MRI新的成像方法：MRI指纹图谱如果与MRI光谱技术结合使用，甚至可以在形态学上检测肝转移发生之前量化组织改变，从而在疾病的早期阶段直接识别是否存在肝转移［19］。Hamm等［20］通过多相位MRI开发和验证基于卷积神经网络深度学习系统的肝病灶分类器，其辨别包括肝转移瘤在内病变的准确率、敏感性、特异性分别为92%、92%、98%，证明了MRI联合人工智能对肝转移瘤典型成像特征进行识别肝转移瘤的可行性。
3.超声：超声检查具备无创、方便、成本低等诸多优点，是GCLM筛查的首要手段，但由于易受检查者技术经验、患者的体质量指数和肠道气体、病灶大小以及仪器的影响，对肝转移瘤的诊断差异性比较大。B超检测肝转移灶直径>2 cm、1~2 cm、<2 cm的敏感性分别为100%、61%、20%，相比之下，超声造影的高分辨率和高对比度具有更大的优势，检测直径为1~2 cm和直径<1 cm肝转移灶的正确率分别高达84.9%和80.6%［21］。术中超声由于可以直接把探头置于肝脏表面，检测肝转移灶的敏感性和正确性更高，分别为99%和97%［22］。因此，超声检查在协助诊断GCLM方面占据重要地位。
（三）病理学检查
诊断GCLM的金标准是组织学病理确诊肝转移癌。超声引导下穿刺活检是除手术切除之外的最常用方法，但该操作的有创性及其对穿刺医师较高的技术要求限制了其在临床中的普遍常规应用。对于诊断胃肝样腺癌，在确诊恶性肿瘤基础上需进一步分子病理诊断，目前缺乏胃肝样腺癌的特异性分子特征，其病理学特征为肿瘤细胞同时具有腺癌和肝细胞癌分化特点，常高表达肝癌相关的分子标志物如AFP、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3和人类婆罗双树样基因4，肝转移病灶与肝细胞癌极易混淆。浙江大学附属第一医院滕理送教授团队通过收集临床和组织病理信息，建立早期预测胃肝样腺癌患者肝转移的列线图模型，其模型在训练队列（AUC=0.821）和验证队列（AUC=0.728）中的预测效果强大且稳健，校准分析显示列线图模型的肝转移率预测值与实际值之间具有良好的一致性［23］。AFP阳性胃癌中肿瘤细胞AFP染色阳性对GCLM的诊断也有一定的预测作用，研究发现肿瘤组织中的AFP联合肿瘤坏死因子受体相关蛋白1、Ki-67能有效预测GCLM，敏感性为81.5％，特异性为82.2％、准确性为81.9％［24］。
综上，影像学检测肝转移瘤缺乏特异性，CT最常用，PET-CT有助于更准确定位定性，MRI对于微小肝转移灶发现有独特优势。GCLM中的特殊类型—AFP阳性胃癌和胃肝样腺癌的肝转移尚缺乏高特异性病理分子诊断标记物，临床上需与原发性肝癌鉴别。人工智能联合新的成像方法、基因组学协助诊断GCLM是未来的方向，希望能尽早应用于临床实践中。
三、GCLM治疗方法和策略
（一）手术治疗
1.手术治疗GCLM的潜在价值：GCLM手术分为姑息性切除术和根治性切除术。姑息性切除术多用于缓解症状，提高患者的生活质量，根治性切除术一般指胃癌原发灶的D2根治术后同期或者分期行肝转移灶的完整R0切除，但目前根治性切除肝转移瘤的疗效存在争议，2022年中国临床肿瘤学会指南和美国国家综合癌症网络指南均不推荐常规对GCLM患者行根治性切除手术，而日本胃癌学会发布的第5版胃癌指南弱推荐：GCLM仅有少量肝转移病灶而没有其他不可治愈因素时可行根治性手术。由于大部分GCLM在初诊时存在多发性、双叶性、常累及多发淋巴结和腹膜转移，仅有4%~31%的GCLM患者适合行根治性手术［25］，经药物治疗后肿瘤降期行转化手术的标准尚无定论。但随着在诊断、围手术期、麻醉、术后并发症管理等方面的改进，近年来的回顾性研究结果显示肝病灶切除能明显延长GCLM患者的OS（表1）。
Markar等［26］纳入39项关于GCLM行肝切除术研究的荟萃分析发现，患者的5年中位生存率为27％，手术切除肝病灶与较长的生存获益相关（风险比=0.50，P<0.001），其中肝寡转移患者获益最显著，与西方研究相比，东亚地区的GCLM患者的OS更长。总的来说，针对仅有肝转移的胃癌患者，是否可常规联合肝转移瘤切除目前存在争议，需要更大样本量的前瞻性临床研究数据支持，部分回顾性研究显示出根治性手术治疗GCLM患者有良好的生存获益。
2.适合手术患者的选择：虽然目前尚无GCLM行根治性手术的明确指征，部分回顾性研究揭示了可能从手术中获益患者的基线特征。一个大型荟萃分析显示根治性切除术治疗GCLM患者与良好预后相关联的因素包括：中度分化、原发灶为T1~2和N0~1、可达到R0切除、肝脏单发转移、异时性肝转移，其中肝转移瘤的R0切除对患者的预后至关重要［32］。Liao等［33］报道了与不良预后相关联的因素包括：浆膜浸润、肝转移病灶数量≥3个、肿瘤直径≥5 cm。
基于既往文献报道总结的GCLM手术指征：（1）患者身体状况可耐受手术，原发灶和肝转移灶可行R0切除；（2）原发灶浸润深度<T4，肝内无血管癌栓；（3）无腹膜种植转移以及肝外其他远处器官转移；（4）残余肝脏储备功能充足。如果GCLM患者合并腹膜转移，预后极差，肝转移瘤切除并不能使患者获益。产AFP胃癌和胃肝样腺癌这两种胃癌尚无针对性的治疗策略，在外科治疗方面仍适用以上原则，但术后复发风险较普通GCLM更高。
（二）局部治疗
GCLM局部治疗包括姑息手术、射频消融、微波消融、放疗等，能在一定程度上改善患者的预后。2022年中国临床肿瘤学会胃癌指南推荐介入治疗作为肝转移瘤除外科手术之外的局部微创治疗方案之一。既往研究发现，局部消融和放疗能给部分GCLM患者带来较好的生存获益，Zhou等［34］对108例接受微波消融或全身化疗的GCLM患者进行长期随访的结果显示：接受微波消融联合化疗的患者中位OS为25个月，接受化疗患者的中位OS仅为12个月。2021年《Nature Medicine》报道了关于肿瘤肝转移可能会诱发免疫治疗的全身性抵抗，而局部放疗可解除部分肝转移灶对PD-1抗体的抑制作用［35］，GCLM患者可能因行放疗、消融等局部治疗增强免疫抑制剂疗效而获益。其他局部治疗如姑息手术、射频消融等在精心挑选的GCLM患者中也显示出良好的疗效，联合多种局部治疗方法能提高患者的生活质量。针对局部治疗在AFP阳性胃癌和胃肝样腺癌肝转移的确切疗效尚缺乏高级别证据支持，需在临床工作中观察总结。
（三）药物治疗
GCLM多以全身性疾病为主要表现且具有高度异质性，目前没有专门针对肝转移的药物治疗方案，2022年中国临床肿瘤学会胃癌指南把GCLM按照晚期转移性胃癌的规范进行治疗，治疗目标通常为姑息性。据临床资料统计，GCLM患者经严格的系统综合治疗行根治性手术后，5年生存率能提高至20%以上［36］，近年来随着免疫治疗的异军突起，部分初始不可切除的GCLM经药物治疗后甚至能重获根治性手术机会而达到“治愈”水平。因此，针对GCLM患者是否有根治性手术机会，药物治疗的排兵布阵尤为关键。
1.可切除型和潜在可切除型GCLM：经多学科综合严格评估初始可行原发灶和肝转移灶根治性切除的GCLM患者，最常见的复发模式是肝病灶切除后的残肝，术后行药物辅助治疗已被证明可清除残余非肉眼可见的癌组织细胞，降低复发风险。Fukami等［37］发现胃原发灶联合肝病灶切除术后辅助肝动脉灌注氟尿嘧啶+表柔比星+丝裂霉素可防止残余肝复发，患者5年生存率高达42.9%。此类患者术后行辅助免疫治疗的生存获益可能更加显著，但目前暂未有相关研究报道。
对于潜在可切除型GCLM，抗肿瘤药物治疗后有望使肿瘤降期和杀死微小转移灶，提高转化手术R0切除的成功率。AIO-FLOT3研究共纳入60例有潜在手术机会的晚期胃癌患者（含11例GCLM患者），经4周期FOLT方案治疗，36例患者行R0切除术后的中位OS明显长于非手术组（31.3个月比15.9个月）［38］。黄和等［39］报道一项共纳入50例GCLM患者的研究显示，XELOX方案联合肝动脉化疗栓塞疗效显著且安全性良好，总有效率为56%，肿瘤控制率为80%，24%的患者重获根治手术机会。尽管此类患者经精心挑选行转化手术后预后较好，但由于GCLM多存在肝内多发和多个远处器官转移，且部分患者基础状态差不能耐受多种联合化疗药物，转化手术的成功率低。值得注意的是，有研究发现GCLM患者的HER2阳性率更高［9］，抗HER2靶向治疗在晚期胃癌的良好疗效已在里程碑式的ToGA研究中所证实，化疗联合曲妥珠单抗能否使GCLM患者获益更优需进一步循证医学证据支持。随着免疫治疗在胃癌领域取得突破性进展，可切除型和潜在可切除型GCLM患者的生存获益值得期待，需要设计前瞻性、多中心临床研究证实。
需重点强调的是，既往关于GCLM患者转化治疗的研究多数为单中心小样本或者是亚组分析的结果，存在较大偏倚，且此类患者转化治疗合适的药物方案、治疗周期、转化手术时机等目前尚无定论，GCLM患者决策行转化手术必须经多学科讨论全面权衡转移灶的位置数目、患者的耐受程度、潜在的风险，避免“无效手术”。
2.不可切除型GCLM：对于不可切除型GCLM患者，多存在腹膜和多个器官广泛转移，盲目地行姑息性切除术并不能改善患者的生存预后，需积极行综合治疗。在免疫治疗获批晚期胃癌适应证前，GCLM患者采用姑息化疗为主的综合治疗，平均中位OS未能突破1年，并且两药和三药化疗的优劣存在分歧。复旦肿瘤医院2022年4月发表的一项研究提示姑息一线治疗GCLM患者，三药方案（EOX）治疗的疗效优于两药方案（XELOX）［40］。2022年11月《European Journal of Cancer》报道一项纳入295例胃癌患者仅有肝脏转移而无其他远处转移的研究，旨在评估胃癌肝脏寡转移（肝病灶数≤3个）合适的治疗方案、OS和相关预后因素，结果发现曲妥珠单抗治疗肝寡转移与更好的预后生存独立相关，但双药化疗和三药化疗疗效无明显差异［41］。如今，免疫治疗有望改变此类患者的治疗策略。
2022年美国临床肿瘤协会公布了CheckMate-649研究（约40%存在肝转移）长期随访结果显示，不考虑联合阳性分数（combined positive score）状态，对比非肝转移患者，纳武利尤单抗+化疗组肝转移患者的死亡风险更低（风险比：0.70比0.85），在CPS≥5的亚组分析中结果一致（风险比：0.62比0.74）。中国亚组2年生存数据结果显示，在所有肝转移患者中，对比单纯化疗组，纳武利尤单抗+化疗组患者死亡风险降低了55%；而在纳武利尤单抗+化疗组中，肝转移组和非肝转移组患者的中位OS无明显差异（14.2个月比14.8个月）［3］。以上结果提示免疫治疗能给肝转移患者带来显著的生存获益，患者可能从纳武利尤单抗联合化疗的方案中获益更多。
据2022年《JAMA Oncology》报道，对17项胃癌免疫治疗的Ⅲ期临床研究分析发现肝转移并不是胃癌行免疫治疗的预后危险因素［42］。Yukami等［2］报道了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗（REGONIVO研究）或仑伐替尼联合帕博利珠单抗（LENPEM研究）治疗GCLM患者疗效的最新结果：肝转移患者的客观缓解率、中位无病生存期和中位OS分别为46%、7.8个月和15.6个月，但GCLM患者对免疫治疗的敏感性较淋巴结转移、肺转移更低。正在进行的KEYNOTE-811研究或可成为下一个HER2阳性晚期胃癌具有里程碑意义的研究，此研究旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性不可切除或转移性胃癌/胃食管交界处腺癌的疗效和安全性，中期结果显示：与安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组相比，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗方案能显著提高患者的客观缓解率（74.4%比51.9%），且安全性良好［43］，考虑GCLM患者HER2阳性率更高，免疫联合化疗靶向治疗可能明显改善患者的预后，期待此研究GCLM亚组的最终结果。
此外，笔者在本中心进行的一项回顾性对照研究，旨在评价GCLM行单纯化疗或联合免疫治疗的疗效差异，结果发现对比单纯化疗组，化疗联合免疫治疗的患者具有更优的中位无病生存期和客观缓解率（4.9个月比4.3个月，38.9%比18.2%），多因素分析显示GCLM同时伴有腹膜转移与预后不良相关，而HER2阳性患者对免疫治疗的疗效反应更好［44］。在免疫治疗的时代，基于目前的研究显示部分GCLM患者免疫治疗的良好疗效，建议对初始不可切除型GCLM患者应积极行免疫治疗，甚至能重获根治性手术机会。
综上，尽管现有的胃癌指南均把GCLM按照晚期转移性胃癌的规范进行治疗，但GCLM患者具有高度异质性，应行多学科诊疗以明确治疗目标和制定最佳治疗方案。随着对免疫治疗的探索，免疫治疗有望成为治疗GCLM的主力军，但如何提高患者对于免疫治疗应答率是目前GCLM免疫治疗的主要问题之一，免疫治疗的潜在疗效仍需大力挖掘。AFP阳性胃癌和胃肝样腺癌的预后极差，对此类患者的肝转移早期识别尤为重要，目前药物治疗仍参照普通胃腺癌，但疗效较差，需更多研究明确其发生机制和组学特征，为药物治疗提供依据。
四、总结与展望
GCLM异质性大且预后差，尤其是AFP阳性胃癌和胃肝样腺癌伴发肝转移，整体治疗效果不佳。制定合适的标准对GCLM进一步分类，积累特定GCLM患者手术获益的数据，探索出可能适合手术的GCLM患者的基线特征，分类探索最佳的治疗方案是未来的主要研究方向。未来，随着多学科诊疗模式的广泛实施，治疗药物的不断更新，大型临床研究数据的不断涌现，GCLM患者的治疗获益必然会更加显著。
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