撰文：中山大学 浅蓝
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
卵巢衰老是全身衰老的加速器。研究证实，间充质干细胞（MSCs）在临床上有潜力帮助女性卵巢回春。那么，针对卵巢早衰，间充质干细胞在临床上是如何使用的呢？本文通过汇总文献，帮助大家从间充质干细胞的给药方式、干细胞含量、不同文献报道的临床效果等角度来了解间充质干细胞与卵巢早衰的治疗。
近年来，卵巢早衰（POF）的现象不仅愈发普遍，还呈现出年轻化的趋势。POF不仅会让患者的雌激素水平显著下降并伴有更年期症状，还有可能会使得患者的生育能力丧失。雌激素水平的降低使得女性面临更高的患骨质疏松和冠心病的风险。而对于生育年龄的女性而言，卵巢早衰导致的提前闭经和生育能力丧失，会不可避免得给她们带来抑郁、焦虑等心理困扰。
在当前的医疗实践中，针对卵巢早衰的经典治疗方法是激素疗法。然而，激素替代疗法虽有一定效果，但其副作用（例如可能增加癌症风险等）也为许多女性带来了新的健康隐忧[1]。
（图片来自参考文献1）
近年来，随着干细胞研究的深入发展，干细胞疗法备受瞩目，成为科学家们攻克难治性疾病的新希望，它为人类揭示了疾病发生与进展的新视角，同时也开辟了一种前所未有的治疗方法。在年轻女性卵巢早衰的治疗领域，多项临床研究也已证实了干细胞疗法的显著效果。
干细胞凭借其强大的抗炎、免疫及再生能力帮助卵巢早衰的患者恢复生育能力，并显著改善更年期相关症状，为临床解决POF带来了全新的治疗选择。接下来让我们一起来看一下干细胞疗法在POF中有哪些具体的应用。
案例一：干细胞疗法有助于改善卵巢功能和月经恢复
给药方式：通过引导超声引导注入卵巢
干细胞剂量：20*10^6细胞/mL
患者数量：15名
2023年Simin等人在“Archives of Medical Research”上发布一篇新研究，在这项研究中，研究者招募了15名POF患者，然后在全身麻醉和保持无菌以及在阴道超声引导的条件下将培养的300μL浓度为20*10^6细胞/mL的人间充质干细胞注入到患者的右侧卵巢。随后，对患者进行密切的观察和随访，观察内容包括干细胞给药后三个月的月经复发情况、激素水平（FSH、AMH、LH和E2）和AFC的变化。研究结果如下图所示[2]。
图片来自参考文献2
研究结果表明，所有患者对于全身潮红以及阴道干燥的症状缓解都很满意。同时有4例患者出现了月经自发恢复，无需额外药物治疗。在注射后3个月，AFC、FSH、E2、LH等激素水平差异在MSC注射后的第3个月、第6个月有明显的统计学意义。揭示间充质干细胞疗法在临床治疗卵巢早衰的巨大潜力。
案例二：干细胞卵巢移植可有效提高生殖潜能
给药方式：卵巢内注射
干细胞含量：50*10^6
患者数量：17名
Sonia Herraiz研究团队招募了17名POF的患者进行自体干细胞卵巢移植（ASCOT），将50*10^6骨髓来源的间充质干细胞注射进患者的一侧卵巢，另一侧卵巢做为对照，主要的效果指标为AFC水平的变化情况。
（图片来自参考文献3）
从研究结果可以看出，经由ASCOT治疗2周后，POF患者的AFC水平显著改善。研究者将三个或三个以上卵泡的AFC升高和/AFC连续两次升高作为卵巢功能改善的成功标准，这项研究证明了经过了干细胞卵巢移植后，有81.3%的女性患者卵巢功能有改善，生殖潜能明显提高。
案例三：利用干细胞改善更年期症状
给药方式：卵巢内注射
干细胞剂量：5-15*10^6
患者数量：2名
Journal of medical case reports杂志报道了2例利用干细胞成功改善更年期症状的案例。第一个案例是一位36岁的POF患者，继发性闭经4年，她曾断断续续地接受激素替代疗法（HRT）治疗，以控制更年期症状。第二篇是一位42岁的女性患者，她在经历左侧卵巢切除术后被诊断为POF，并表现出更年期的症状。这两位患者都因为不再愿意接受激素替代疗法而选择了干细胞疗法。
如下图所示，医生通过卵巢囊的一个入口向卵巢中心插入针头，并在5分钟的时间内缓慢注射4ml的干细胞悬液（包含5-15*10^6的间充质干细胞），注射完成后，将针头在原位再放置5分钟，以避免注射的细胞回流离出卵巢。
（图片来自参考文献4）
注射MSC后，医生会进行密切的随访，主要内容包括使用经阴道超声技术测量1周、1个月、3个月、6个月、9个月和12个月时的子宫内膜厚度、卵巢体积和窦卵泡计数（AFC）。
（图片来自参考文献4）
（图片来自参考文献4）
从研究结果我们可以很容易看出，无论是病例1还是病例2，在接受干细胞卵巢植入术后，与对侧对照卵巢相比，治疗卵巢的体积增加了约50%，并持续到研究结束（1年）。与术前水平相比，两位患者的血清雌激素水平也增加了约150%。两名患者的月经也都得到了恢复，并且患者自述自己的更年期的症状也得到了显著改善，这种改善也持续到了研究结束（1年）。并在整个治疗过程中，两位患者也并未发生任何严重不良事件。
小结
综上所述，干细胞疗法在卵巢早衰（POF）的治疗中展现出了巨大的潜力和优势，通过不同方式的干细胞应用，患者的卵巢功能得到显著改善，月经恢复，激素水平恢复正常，并显著减少了与POF相关的心理和社会负担。然而，尽管干细胞疗法在POF治疗中展现出良好的应用前景，但在临床上仍需进一步研究探讨以确定最佳治疗方案及其长期安全性和有效性。随着科研的深入和技术的成熟，干细胞疗法有望为更多卵巢早衰患者带来福音。
参考文献：
[1]Panay, Nick, and Emmanuel Kalu. “Management of premature ovarian failure.” Best practice & research. Clinical obstetrics & gynaecology vol. 23,1 (2009): 129-40. doi:10.1016/j.bpobgyn.2008.10.008
链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1521693408001405?via%
[2]Zafardoust, Simin et al. “Intraovarian Administration of Autologous Menstrual Blood Derived-Mesenchymal Stromal Cells in Women with Premature Ovarian Failure.” Archives of medical research vol. 54,2 (2023): 135-144. doi:10.1016/j.arcmed.2022.12.015
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36702667/
[3]Herraiz, Sonia et al. “Autologous stem cell ovarian transplantation to increase reproductive potential in
