撰文：山东大学 Dr.ZHAO
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
慢性炎症和衰老已被证明是有害的。自然杀伤(NK)细胞是主要的先天淋巴细胞亚群，介导各种反应，包括监视和消除衰老细胞。在最新发表的文献中，研究人员通过5个真实案例，证实了自体增殖和活化的NK可以减少体外衰老细胞和人体免疫衰老，此外还有助于减少衰老的有害特征，如炎症。通过为期459天的研究发现，为了有效减少免疫衰老，人们可能需要定期进行自体NK细胞输注治疗。这是首次记录到在两次自体NK细胞输注后，免疫衰老指标的减少持续超过1年。这项研究为利用自体NK细胞来抗衰老提供了新的科学依据。本文将盘点和总结这一最新研究所得到的自体NK细胞抗衰老的4个结论。
衰老是导致身体出现炎症、疾病和身体虚弱等衰老症状的幕后推手。随着时间的流逝，衰老细胞的持续累积会对身体产生负面影响。这些不再分裂的细胞不仅占据了重要的细胞位置，还分泌出促进炎症的信号，增加了疾病风险，导致身体健康状况恶化。因此，如何减缓或阻止免疫系统的衰老，是保持健康衰老、延长寿命的关键治疗目标。
在免疫系统的大家庭中，外周血单个核细胞（PBMCs）是一群关键的角色，包括淋巴细胞（如B细胞、T细胞和NK细胞）、单核细胞和树突状细胞。这些细胞通过不断的互动，共同维护着我们身体的平衡。NK细胞是这个免疫系统家族中的沟通能手，它们能够与PBMCs中的其他成员进行交流，并且能精准地找到并对付衰老的细胞。
然而，关于NK细胞在人类免疫衰老中的作用，目前的数据还相对有限。日前，发表在《Biochemistry and Biophysics Reports》的一个研究通过五个临床案例探讨了自体扩增激活的NK细胞（aNK）对免疫衰老的影响[1]。研究评估了自体扩增激活的NK细胞疗法的安全性、减少衰老免疫细胞的能力以及其在抑制人类炎症反应中的效果。
研究结果表明，自体扩增激活的NK细胞疗法不仅安全，还能有效减少免疫衰老，并在减少与年龄相关的炎症反应中发挥作用。
结论一：自体扩增激活的NK细胞对衰老细胞的清除效果更强
这项研究的自体NK细胞（aNK）来自受试者的外周血，同时研究者比较了外周血单个核细胞（PBMC）和自体NK（aNK）细胞对K562细胞的细胞毒性。
结果显示，自体扩增激活的NK细胞相较于其原始来源的PBMC中的NK细胞，在体外展现出了更强的、剂量依赖性的细胞毒性活性，能够有效地针对K562细胞。
图1. PBMC和aNK细胞对K562细胞（A）和衰老的人类皮肤成纤维细胞（B）的细胞毒性作用[1]。
结论二：自体NK细胞输注可降低衰老标志物的表达
研究者对接受了自体扩增激活的NK细胞输注的5名个体进行了细胞回输前后衰老标志物p16和β-半乳糖苷酶的水平检测。
研究人员将5名患者分为队列1和队列2两个组，其中队列1包含3名患者，他们输注分别输注了1.0 × 10^9个自体NK细胞，并在输注aNK细胞前以及输注后第14天和第90天评估衰老标志物p16和β-半乳糖苷酶。
结果显示：在体扩增激活的NK细胞输注之前，队列1捐献者的PBMCs中p16和β-半乳糖苷酶含量较高。年纪最大的捐献者A的这两种标志物的水平最高，而最年轻的捐献者C的水平最低（图2），暗示衰老标志物的水平与年龄的增长密切相关。
输注aNK细胞后第14天，所有捐献者的这两种标志物都有所下降，这表明无论年龄大小，免疫衰老都有所减少。
然而到了第90天，这两种衰老标志物又接近初始水平。这一现象可能是因为aNK细胞的活性有限，导致治疗效果的短暂性。
图2，自体NK（aNK）细胞输注对于不同年龄段供体血液中衰老标志物的影响。选取了三位不同年龄段的供体
结论三：定期输注自体NK细胞可使免疫衰老清除效果维持更长时间
为了探究免疫衰老是否能持续更长时间，研究人员对队列2的2名受试者（捐献者D和E）接受了两次更大剂量的aNK细胞输注，每次输注的剂量为2× 10^9个自体NK细胞，时间间隔为192天。并在第0、56、192/0、210/18、301/109和459/267天评估p16和β-半乳糖苷酶，总研究期为459天。
结果发现，捐献者E的免疫衰老水平高于第一次输注时的水平（459天前）（图3）。基于队列2的p16和β-半乳糖苷酶数据，可以推断标志物恢复到较高水平需要4到6个月，这意味着为了有效减少免疫衰老，人类可能需要定期进行自体NK细胞输注治疗。这是首次记录到在两次自体NK细胞输注后，免疫衰老的减少持续超过1年。
图3，aNK细胞输注对体内人PBMC衰老标志物p16（A）和β-半乳糖苷酶（B）的影响[1]。
结论四：输注自体NK细胞后，促炎标志物减少
为了解自体NK细胞的其他效应，研究者对捐献者A、B和C进行了50种细胞因子的炎症谱分析。衰老细胞中储存着丰富的铁蛋白。MCP-1、IL-6和IFN-γ等炎症蛋白在炎症反应中扮演关键角色，在慢性炎症和衰老相关疾病中通常会上调。研究结果发现，铁蛋白、MCP-1、IL-6和IFN-γ等标志物在aNK输注后含量下降。
小结
这项研究表明，自体NK（aNK）细胞的输注是一种安全的治疗手段，能够有效降低长达六个月的免疫衰老，为治疗衰老相关的炎症和免疫衰老开辟了新的治疗策略。不过，这项研究只有五个案例，样本量较小，为了进一步确认这些积极的结果，未来有必要开展更广泛的研究，进行更为严谨的比较和分析。我们有理由相信，NK细胞会在未来的医疗领域大放异彩。
[1]Chelyapov, N., Nguyen, T. T., & Gonzalez, R. (2022). Autologous NK cells propagated and activated ex vivo decrease senescence markers in human PBMCs. Biochemistry and biophysics reports, 32, 101380.
