撰文：中山大学 浅蓝
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
最近发表在“Advanced Therapeutics”上的新综述阐述了胎盘/脐带来源间充质干细胞的优势特征，包括可及性、更高的扩增能力、更强的免疫调节和免疫抑制特性等等，并阐述了其在临床上的应用。此外还强调：与其他来源（比如骨髓）的间充质干细胞相比，从胎盘不同部位分离的间充质干细胞被认为是一种丰富的、异体的、可持续的间充质干细胞来源，胎盘来源间充质干细胞可以在出生后储存，用于将来的自体和异体治疗。
近年来，间充质干细胞（MSCs）在临床医学领域展现出了巨大的应用前景。凭借着自我更新和分化为多种细胞类型的潜力，再加上具备强大的抗炎和免疫调节作用，间充质干细胞治疗多种疾病取得了成功，从神经性疾病到骨骼损伤，再到心血管疾病等等，间充质干细胞均展现出了积极的临床效果，为医学领域带来了新的选择。
间充质干细胞来源广泛，人体多种组织中均含有间充质干细胞。随着研究的深入，科学家们发现胎盘等围产组织是一种更为优越的间充质干细胞来源。
发表在“Advanced Therapeutics”上的一篇名为“Placenta-Derived Mesenchymal Stem Cells for Treatment of Diseases: A Clinically Relevant Source”的新综述，阐述了胎盘间充质干细胞与其他组织来源间充质干细胞（如骨髓）相比的优越特征，包括可及性、更高的扩增能力、增强的免疫调节和免疫抑制特性等等，并阐述了其在临床上的应用[1]。
与骨髓间充质干细胞相比，胎盘/脐带间充质干细胞不仅来源丰富，还具备同种异体性和可持续性，这为未来的临床应用提供了更为广阔的可能性。该综述还强调，胎盘/脐带间充质干细胞可以在出生后储存，为个体将来的疾病治疗提供自体和同种异体的应用选择。
（图片来自参考文献1）
盘点：胎盘/脐带来源间充质干细胞的优势
胎盘/脐带来源间充质干细胞在多个方面都展现着显著的优越性。如下图所示，
首先，在可及性上，作为分娩后的自然副产品，胎盘/脐带来源间充质干细胞的获取过程简便，无需进行如BM-MSCs那样的侵入性骨髓抽取，这不仅大大减轻了患者的痛苦，同时也降低了医疗成本。
其次，胎盘/脐带来源间充质干细胞在扩增能力上表现出色，它们能在体外迅速扩增，为临床治疗提供充足的细胞来源。相比之下，BM-MSCs的扩增能力相对有限，这在一些需要大量细胞的临床应用中成为了限制因素。
再者，胎盘/脐带来源间充质干细胞在免疫调节和免疫抑制特性上尤为突出，它们能够有效调节免疫反应，减轻炎症反应，并且胎盘/脐带来源间充质干细胞由于缺乏或表达较低水平的人白细胞抗原I类，因此具有比成人BM-MSCs更低的免疫原性，可以有效抑制自身免疫性疾病的发展，这使得PMSCs在治疗多种免疫相关疾病时展现出了巨大的潜力。
（图片来自参考文献1）
盘点：胎盘/脐带来源间充质干细胞的临床使用方式
近年来，许多临床研究已经报道了胎盘不同部位（胎盘和脐带）的间充质干细胞在临床疾病治疗中的积极成果，下文统称围产组织来源间充质干细胞。接下来，我们盘点围产组织来源间充质干细胞的部分实际应用案例，帮助大家通过实际案例来了解这一类干细胞在临床上的使用概况。
（1）胎盘/脐带来源间充质干细胞局部注射治疗疾病
案例一
疾病：脊髓损伤
给药方式：蛛网膜下腔注射
剂量：1 × 10^6细胞/kg
研究人员分别对102例和41例受试者进行了临床试验研究[2]。每位受试者每月接受1次围产组织来源间充质干细胞蛛网膜下腔移植（1 × 10^6细胞/kg），连续接受4个月的治疗，并在随访中观察四次（最终给药后1、3、6和12个月）以评估试验的安全性和有效性。将第四次随访时的美国脊髓损伤协会（ASIA）和国际神经修复学会SCI功能评定量表（IANR-SCIFRS）总分确定为主要疗效结局，而其余时间点的这两项指标以及针刺、轻触、运动和括约肌、肌肉痉挛和痉挛、自主系统、膀胱和肠功能、残余尿量（RUV）和磁共振成像（MRI）评分为次要疗效结局。主要实验结果如下图所示：
（图片来自参考文献2）
在作者的研究中，两个主要结果——最终随访时的IANR-SCIFRS和ASIA总分——与基线数据相比显示出显著改善，表明围产组织来源间充质干细胞在治疗SCI方面的治疗效果。此外，次要结局，包括肌肉痉挛、自主系统以及膀胱和肠道功能，都有显著改善，支持围产组织来源间充质干细胞治疗在临床中的应用。
作者的目前方案表明，以10^6 细胞/kg的剂量，每月一次蛛网膜下腔给药同种异体围产组织来源间充质干细胞，持续4个月是安全有效的，患者的神经功能障碍得以显著改善，生活质量得以显著恢复。
案例二：
疾病：子宫内粘连性不孕
方式：移植入子宫腔
数量：1× 10^7细胞
研究团队招募了26例复发性子宫内粘连性所致不孕患者纳入试验[4]，实验方法为将1 × 10 ^7 围产组织来源间充质干细胞装载到特定的胶原支架上，之后在粘附分离过程后移植到患者的子宫腔中。在干细胞治疗前和治疗后3个月评估患者病史、体格检查、子宫内膜厚度、宫腔粘连评分以及与子宫内膜增殖和分化相关的生物分子等以探究试验的有效性和安全性。主要试验结果如下图所示。
（图片来自参考文献4）
结果显示，相较于基线水平，在接受围产组织来源间充质干细胞治疗后的3个月，患者平均最大子宫内膜厚度增加，宫腔粘连评分较治疗前下降。同时，组织学研究显示ER α(雌激素受体α)、波形蛋白、Ki67和vWF(血管性血友病因子)表达水平上调，ΔNp63表达水平下调，这表明经治疗后患者的子宫内膜增殖、分化和新生血管形成得到显著改善。证明了通过将负载在可降解胶原支架上的围产组织来源间充质干细胞移植到粘连松解术后复发性子宫内粘连患者的宫腔中是一种安全且有效的治疗方法。
（2）胎盘/脐带来源间充质干细胞静脉注射治疗疾病
案例一：
疾病：系统性红斑狼疮
方式：静脉回输
剂量方案：在第 0 天和第 7 天，每公斤体重静脉输入 100 万个细胞。
在输注间充质干细胞临床治疗系统性红斑狼疮（SLE）领域中，我国孙凌云教授带领的团队，是国际开展最早、例数最多、随访时间最长。该团队曾对9名难治性SLE患者进行了一项临床试验（识别号：NCT01741875）[5]。
所有患者都完成了两次围产组织来源间充质干细胞的输注。
图片来自文献[5]
经过输注产组织来源间充质干细胞治疗后，随访6年间，患者外周血白细胞计数、红细胞计数、血小板计数均无明显变化。肝功能泛函分析显示，围产组织来源间充质干细胞输注后血清丙氨酸转氨酶、谷丙转氨酶、总胆红素和直接胆红素均保持在正常范围。心电图和胸部造影均未发现新发异常。此外。血清肿瘤标志物（包括AFP、CEA、 CA125 和 CA199）没有升高。
案例二：
疾病：老年虚弱
方式：静脉回输
剂量：1x10^6间充质干细胞/kg
行业期刊《Research Square》发表了围产组织来源间充质干细胞在老化衰弱症领域的最新研究成果[6]。研究者设定30例患者按1：1的比例随机分配接受脐带间充质干细胞或匹配的安慰剂，最终证实脐带间充质干细胞在提高老年衰弱患者生活质量、改善机体功能、降低炎性细胞因子水平方面表现突出，疗效安全可靠。
小结
综上所述，围产组织来源间充质干细胞作为一种新兴的细胞治疗来源，不仅克服了骨髓间充质干细胞在获取和扩增能力上的局限性，更以其更加优越的免疫调节和免疫抑制特性为多种疾病的治疗提供了新的可能。多项临床试验研究已经揭示了围产组织来源间充质干细胞在临床疾病中的治疗效果，证明了其安全性和有效性。我们有理由相信，随着研究的深入和技术的成熟，围产组织来源间充质干细胞将在未来的医学领域发挥更加重要的作用，为人类健康事业贡献更多的力量。
参考文献：
[1] Moonshi S S, Adelnia H, Wu Y, et al. Placenta‐Derived Mesenchymal Stem Cells for Treatment of Diseases: A Clinically Relevant Source[J]. Advanced Therapeutics, 2022, 5(10): 2200054.
链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adtp.202200054
[2] Yang Y, Pang M, Du C, et al. Repeated subarachnoid administrations of allogeneic human umbilical cord mesenchymal stem cells for spinal cord injury: a phase 1/2 pilot study[J]. Cytotherapy, 2021, 23(1): 57-64.
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33218835/
[3] Özmert E, Arslan U. Management of retinitis pigmentosa by Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells: prospective analysis of 1-year results[J]. Stem Cell Research & Therapy, 2020, 11: 353.
链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7425139/
[4] Cao Y, Sun H, Zhu H, et al. Allogeneic cell therapy using umbilical cord MSCs on collagen scaffolds for patients with recurrent uterine adhesion: a phase I clinical trial[J]. Stem Cell Research & Therapy, 2018, 9: 192.
链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6042450/
[5] Wang D, Niu L, Feng X, Yuan X, Zhao S, Zhang H, Liang J, Zhao C, Wang H, Hua B, Sun L. Long-term safety of umbilical cord mesenchymal stem cells transplantation for systemic lupus erythematosus: a 6-year follow-up study. Clin Exp Med. 2017 Aug;17(3):333-340. doi: 10.1007/s10238-016-0427-0. Epub 2016 Jun 7. PMID: 27270729.
[6]Yingqian Zhu, Ce Huang, Liang Zheng et al. Safety and efficacy of umbilical cord tissue-derived mesenchymal stem cells in the treatment of patients with aging frailty: a phase I/II randomized, double-blind, placebo-controlled study, 19 January 2024, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3847704/v1]
