甲流高发期热点问答 说下不少人问的速福达耐药性问题，以及在实际运用中的建议。
这段时间流感高发，我写过很多关于速福达（玛巴洛沙韦）的科普，这个药的优势有很多，包括全病程只需要服用一次、服用药物24小时候停止病毒释放、副作用相对奥司他韦更低，但今天我想说说它的缺点，算是一个风险提示。
它最核心的缺点其实就一个，也是阻碍它在低龄儿童使用的关键因素——耐药性问题。
这个问题比较复杂，中间会有一些相对枯燥的理论讲解，想看具体建议的朋友可以直接看第5段。
1.抗病毒药和病毒之间存在博弈，前者通过特定机制控制病毒感染，比如奥司他韦作用于流感病毒的神经氨酸酶、玛巴洛沙韦作用于流感病毒的聚合酶，抑制流感病毒在人体细胞内的复制或释放，从而缩短病毒的排出时间和改善症状。
同样的，流感病毒也通过变异对抗药物的作用。流感病毒在复制过程当中容易出错，因此更容易出现突变毒株，其中一些突变会降低对药物的敏感性。
举个例子，在上世纪六十年代，金刚烷胺（作用于病毒的M2离子通道）刚被用于甲流的治疗时，其有效率高达90%，但是到了2000年之后，越来越多流感毒株对金刚烷胺耐药，今天已经是高度耐药，因此金刚烷胺已经不被推荐用于流感治疗。
顺便提一下，现在市面上还有不少复方感冒药含有金刚烷胺，我个人建议购买时选择不含这个成分的药物。
2. 而奥司他韦和玛巴洛沙韦也面临着耐药问题。
对奥司他韦的耐药，主要是流感病毒神经氨酸酶的H274Y和N294S突变，降低了奥司他韦对流感病毒的抑制作用；而玛巴洛沙韦的耐药，最常见的是聚合酶酸性 (PA) 蛋白的I38特定突变（PA/I38X，该蛋白的第38点位的异亮氨酸（I）突变为其他氨基酸）。
但整体上来说，目前甲流对这两种药物的耐药率并不高。例如在最近一周的中国流感周报中，根据对133周甲流H1N1毒株的耐药分析，3株（2.3%）对神经氨酸酶抑制剂敏感性高度降低，也就是说有极少一部分流感患者可能服用奥司他韦效果不佳。幸运的是，去年四月至今检测的所有流感毒株（包括甲流H1N1、H3N2和乙流Victoria）均对聚合酶抑制剂敏感。
3. 但是，儿童的情况比较特殊。
在临床试验和真实世界研究当中，两种流感口服抗病毒药物均在儿童治疗过程中，发现有更高比例出现携带耐药突变的毒株，尤其是5岁以下儿童。
这个现象在20年前就发现了。2004年发表在Lancet的一项研究表明，在一组接受奥司他韦治疗的日本儿童中，大约五分之一（18%）在治疗4天及以后产生耐药毒株。而玛巴洛沙韦也面临同样的问题，根据日本两项研究（图1），与成人和青少年流感患者（2.2%~9.7%）相比，12岁以下儿童患者在玛巴洛沙韦治疗中出现的PA/I38X突变流感病毒更加常见，发生率为约20%，6岁以下更高，在一些特定流感时甚至将近60%。
目前的一些研究认为，较高的PA/I38X突变率与较低的流感抗体基线滴度有关，这表明低龄儿童未成熟的免疫系统可能无法有效抑制PA/I38X突变流感病毒的出现，这种现象在一些患有免疫抑制疾病的人群上也存在。
关于PA/I38X突变病毒对这些孩子治疗过程的实际影响仍在研究当中。有一些研究认为携带PA/I38X突变病毒的患者，症状持续时间延长，但也有一些研究发现携带和未携带PA/I38X突变病毒的患者，他们的发热持续时间和症状持续时间并没有显著差异。目前也没有发现该突变病毒流行的情况，可能跟携带者个突变的病毒繁殖能力不高有关。
4. 而另外一方面，在许多儿童流感治疗的临床研究当中，玛巴洛沙韦都体现出不劣于或者优于奥司他韦的结果。
例如2023年日本大学发布一项1400名低龄儿童的回顾性研究，玛巴洛沙韦组（中位年龄3岁）和奥司他韦组（中位年龄2.5岁）的患儿均在出现症状48小时内开始用药，主要研究重点是发热消退时间。研究结果表明，玛巴洛沙韦组的患儿在用药后几乎（99.6%）都在1天内退热，这个比例明显高于奥司他韦组的患儿（1.1%），后者的退热时间约为2天（图2）。
而2024年，复旦大学也发表了一项真实世界回顾性研究，分析了玛巴洛沙韦和奥司他韦对于中国0~18岁儿童的有效性和安全性（图3）。临床终点方面，玛巴洛沙韦和奥司他韦的退热时间分别为1.43天 vs 2.31天，症状缓解/改善两个组无显著差异；安全性终点方面，玛巴洛沙韦的不良反应显著低于奥司他韦，恶心呕吐的比例是3.66% vs 11.38%，腹泻的比例是0.81% vs.2.03%。
5. 所以，低龄儿童在接受流感抗病毒治疗后出现耐药菌株，这并不是一个新发的问题，但是这个问题会影响着医疗决策，如何在治疗效果、安全性和远期的治疗可持续性之间取得平衡才是关键。
目前不同国家的建议有所区别，中国、美国和日本对玛巴洛沙韦的获批年龄都是5岁以上，欧洲低至1岁以上。
-日本对于玛巴洛沙韦的用药最为谨慎，在日本儿科学会发布的2024/2025流感防治指南当中是这么建议的：
*新生儿及1岁以下婴儿：不推荐使用
**1~5岁幼儿：不做积极推荐
***5~11岁儿童：乙流可考虑
****12岁及以上儿童：推荐
对于12岁以下儿童，日本首先推荐的是奥司他韦。作为一个上市超过20年的抗病毒药物，奥司他韦在儿童和孕妇中的研究证据比玛巴洛沙韦多很多。
-但在欧洲CDC的建议当中，1岁以上即可使用玛巴洛沙韦（图5）。
这个建议主要基于MiniSTONE-2（1~12岁儿童）和MiniSTONE-1（0~1岁儿童）这两项研究的结果，两项研究均表明玛巴洛沙韦对儿童安全有效。但是，由于婴儿的玛巴洛沙韦临床证据仍然有限，因此欧洲的用药下限是1岁（奥司他韦则低至两周龄新生儿）。欧洲对于低龄儿童治疗过程中出现玛巴洛沙韦耐药株的担忧似乎没有日本那么强烈。
-中国的临床实践则介于欧洲和日本之间。玛巴洛沙韦在中国获批年龄是5岁以上，但在中国的指南当中，对于低龄儿童的运用更加灵活一些。
根据2024版的《儿童流行性感冒疫苗预防和抗病毒药物应用的实践指南》（图6），对于儿童流感患者无论是否有并发症和重症高危因素，在发病48小时内都推荐使用抗病毒药物：
第一，优先考虑口服抗病毒药物，不能耐受的患者可用帕拉米韦静脉注射；
第二，≥5岁儿童，奥司他韦和玛巴洛沙韦同等推荐。如果是乙流的话，优先推荐玛巴洛沙韦；
第三，＜5岁患者，优先使用奥司他韦；如果不能耐受奥司他韦，考虑在医疗机构许可和家长知情情况下，超说明书使用玛巴洛沙韦；
第四，在流感季节，医疗机构应尽量开展流感抗原或核酸检测，避免过度开具抗病毒药物。
我认为目前最重要的是第四点，很多人在没有确诊流感的情况下过度使用抗病毒药物，这对于个人和群体都有风险。对个人的风险是药不对症，如果是流感以外的疾病，奥司他韦或者玛巴洛沙韦都是无效的；对群体的风险是加速可传播耐药株的到来，将来这两个药可能会成为下一个金刚烷胺。
所以规范用药，做好耐药株的监测是关键。所有药物都应当避免使用，中国是抗生素滥用大国，过去的滥用导致今天大环内酯类耐药肺炎支原体（MRMP）的比例高于其他大多数国家，许多孩子在得了支原体肺炎后使用阿奇霉素几乎无效。在将来流感药物会不会出现这个情况尚不清楚，过度用药的本质是在消耗未来。
最后，以上就是对于玛巴洛沙韦在儿童中耐药性和临床实践的分析，还是希望大家可以遵循指南用药。当然，在当下流感高发之际，对于我认识的许多家长来说，倾向于过度用药的人可能更多一些。
这种想法完全可以理解。100个孩子生病，99个好了，只有1个转成重症了，但人们能记住的往往只有这一个孩子。
