常见病因
女性因素：排卵障碍、盆腔因素；男性因素：无精子症、少或弱精子症、畸形精子症、单纯性精浆异常。
诊断指标
病史采集、体格检查、精液分析、激素检测、生殖系统超声
相关药物
氯米芬、来曲唑、克罗米酚、绝经后促性腺激素、人绒毛膜促性腺激素
ICD11编码GA31、GB04[1]
不孕症（Infertility）是指女性无避孕性生活至少12个月而未孕，对男性则称为不育症[2]。广义上的不孕（育）症包括不能妊娠和胎儿不能活产[3]。不孕（育）症不是致命性疾病，但却会造成家庭及个人身心创伤[4]。在不同人种和区域之间，不孕（育）症的发病率无显著性差异。在中国其发病率在7%～10%之间[2]。
不孕（育）症根据男、女方既往和配偶有无临床妊娠史可分为原发性和继发性不孕（育）症。根据病因又可分为女性因素不孕症、男性因素不育症及不明原因不孕（育）症[2]。
妊娠的过程非常的复杂，任何一个环节异常均会影响受孕。因此，不孕（育）症的病因涉及面较广，常见的女性因素有排卵障碍、盆腔因素。男性因素有无精子症、少或弱精子症、畸形精子症及单纯性精浆异常[2]。临床中约有10%～30%的不孕（育）症是不明原因的，这种不孕（育）症称为不明原因不孕（育）症。其可能的病因包括免疫因素、受精障碍、遗传缺陷等。目前临床缺乏检测手段，难以明确病因[5]。
不孕（育）症常常由多种病因导致，需根据特定病史、体格检查、辅助检查结果明确诊断。一般需要男女双方共同做全面系统检查和生育能力评估[6]。男方检查包括病史采集、体格检查、精液分析及其他辅助检查如：激素检测、生殖系统B超、遗传筛查等。女方检查包括询问不孕相关病史、体格检查及不孕相关辅助检查如阴道超声、输卵管通畅检查、宫腔镜、腹腔镜等[3]。
女性不孕症的治疗常需充分考虑患者的卵巢生理年龄后选择合理、高效、安全的个体化治疗方案。对于因肥胖、消瘦、有不良环境接触史及不良生活习惯的患者应首选更改生活方式；对于性生活异常者在排除器质性疾病后，可给予性生活指导，增加受孕机会。对于病因诊断明确的患者应针对病因选择相应的治疗方案[2]。
男性不育症的治疗需根据不育因素的情况分别采取不同的辅助生殖技术治疗。如精子不能进入女性生殖道，或精液/精子异常治疗无效或无法治疗时，根据不同情况分别采用人工授精、体外受精及胞浆内单精子注射等辅助生殖系统技术治疗[6]。
分类根据男、女方既往和配偶有无临床妊娠史可分为原发性和继发性不孕（育）症；原发性不孕（育）症是指既往从未有过妊娠史，未采取避孕措施而从未妊娠者。继发性不孕（育）症是指既往有过妊娠史，而后未采取避孕措施连续1年未孕者[2]。
根据病因又可分为女性因素不孕症、男性因素不育症和原因不明不孕（育）症[2]。女性因素不孕症约占不孕（育）症病因的40%～55%，男性因素不育症占25%～40%，男女双方因素不孕（育）症与原因不明不孕（育）症各占10%[6]。
女性因素不孕症女性因素不孕症病因主要包括两方面即排卵障碍和盆腔因素。排卵障碍常见病因包括下丘脑病变、垂体病变、卵巢病变及其他内分泌疾病。盆腔因素包括输卵管病变、盆腔粘连、盆腔炎症及其后遗症、子宫体病变、子宫颈因素、子宫内膜异位症及先天发育畸形等[2]。这些病因可通过影响卵母细胞的生成发育、排出、运送、受精，或通过影响胚胎早期发育、着床、生长等过程导致不孕[3]。
子宫内膜异位症
男性因素不育症引起男性因素不育症的主要原因有男性性功能障碍和精液异常。男性性功能障碍包括因器质性或心理性原因引起的勃起功能障碍、逆行射精或不射精，或性唤起障碍导致的性交频率不足等。精液异常包括无精子症、少或弱精子症、单纯性精浆异常、畸形精子症[2]。
精液异常
原因不明不孕（育）症原因不明不孕（育）症是指有规律、未避孕性生活至少一年，通过不孕因素的常规评估筛查（精液分析、输卵管通畅度检查、排卵功能评估）仍未发现明显的不孕原因的不孕（育）症[5]。
病因女性因素不孕症排卵障碍女性因素不孕症中约有30%～40%的病因是由排卵异常造成的[6]。常见的排卵异常病因有下丘脑性闭经、垂体性闭经、卵巢性闭经等，具体如下：
女性不孕症病因
下丘脑性闭经或月经失调，包括：过度肥胖或消瘦、过度运动；进食障碍性闭经；特发性低促性腺激素性低性激素性闭经；药物因素等[3]。垂体性闭经或月经失调，包括垂体腺瘤、特发性高催乳素血症、空蝶鞍综合征等[3]。卵巢性闭经或月经失调，包括早发性卵巢功能不全，由基因和染色体缺陷的遗传因素、自身免疫性疾病、放化疗和手术导致的医源性因素等导致；多囊卵巢综合征，表现为月经稀发或稀发排卵、生化和（或）临床高雄激素血症、代谢紊乱等临床特征；Turner综合征，为45，X及嵌合型染色体异常；先天性性腺发育不全；功能性卵巢肿瘤，异常分泌雄激素和和激素的内分泌性肿瘤等[3]。其他内分泌疾病，包括肾上腺皮质功能减退症、先天性肾上腺皮质增生症、甲状腺功能减退等[3]。盆腔因素盆腔因素是女性因素不孕症，特别是继发性不孕（育）症最主要的病因，约占不孕（育）症的35%。包括子宫体病变、子宫颈因素、子宫内膜异位症、先天性发育畸形、输卵管及其周围病变等因素[2]。具体如下：
子宫体病变：子宫内膜病变、子宫肿瘤、宫腔粘连、子宫先天发育异常、既往有己烯雌酚暴露史及可能的内膜黄体期缺陷等[6]。子宫颈因素：子宫颈机能不全、宫颈粘液分泌异常及其他子宫颈病变等[6]。子宫内膜异位症：目前与不孕的确切关系和机制尚不完全清楚，可能导致排卵、受精、黄体生成等多个环节改变，进而影响妊娠[2]。先天性发育不全：包括女性生殖器官畸形，如双角子宫、双子宫、纵隔子宫、先天性输卵管发育异常等[2]。输卵管及其周围病变：约占女性因素不孕症的30%～40%[6]，多是由既往盆腔感染（结核分枝杆菌、淋病奈瑟菌和沙眼衣原体等感染）、盆腔及输卵管手术等因素引起。包括输卵管梗阻、输卵管积水、盆腔粘连、输卵管周围粘连等[2]。男性因素不育症精液异常精液异常包括无精子症、少或弱精子症、畸形精子症、单纯性精浆异常等[3]。
无精子症是指2~3次精液高速离心后沉淀物显微镜检查均未见精子，主要分为原发性无精子症和梗阻性无精子症[3]。少或弱精子症是指连续2~3次的标准精液分析，精子数量或活动力低于参考值下限。根据表现可分为少精子症、弱精子症、少弱精子症和隐匿精子症。隐匿精子症是指精液常规检查未发现精子，但离心后沉淀物中可发现精子[3]。畸形精子症是指正常形态精子的百分率低于参考值下限[3]。单纯性精浆异常是指精液中精子浓度、总数、活动力和形态正常，但精浆的生化性质、物理性状、细菌内容物异常。多为特发性的，但与不育的发生缺乏足够证据[3]。导致精液异常的常见原因有先天性异常、全身性因素、生殖系统病变等[3]。具体如下：
先天异常：主要是指遗传性疾病及先天性发育畸形。遗传性疾病包括染色体核型异常、雄激素受体基因突变、纤毛不动综合征等。先天性发育畸形常见的因素有先天性睾丸发育障碍、隐睾或睾丸下降不全、高促性腺激素性性腺功能减退等[3]。全身性因素：包括高催乳素血症、内分泌异常如特发性低促性腺激素性性功能减退、Kallmann综合征等。其他的原因还包括过度饮酒、吸烟、吸毒、近期内高热（体温超过38.5℃的发热可能抑制精子发生达6个月）[6]、药物影响（化疗、激素治疗）、职业影响（长时间驾驶）和环境因素（环境温度过高、环境毒物等）[6]。生殖系统病变：包括附睾炎、精囊炎、前列腺炎、睾丸损伤、伴有精液参数异常的精索静脉曲张、输精管梗阻等[3]。男性性功能障碍由器质性或心理性原因引起的勃起功能障碍、逆行射精或不射精，或性唤起障碍导致的性交频率不足等都可能造成不孕（育）症[2]。
其他因素如免疫性疾病（抗精子抗体），但目前尚无明确的诊断标准[2]。
原因不明不孕（育）症可能的病因包括受精障碍、胚胎发育阻滞、潜在的卵母细胞或精子异常、隐性子宫输卵管因素、免疫性因素等，但目前的检查手段无法确定[2]。
诊断不孕（育）症可能由多种病因引起，因此，应根据特定的病史、体格检查及辅助检查结果明确诊断[3]。
女性因素不孕症病史采集主要询问婚育史、月经情况及相关影响因素、可能影响输卵管通畅度和盆腔环境的高危因素，初步判断是否有排卵障碍或盆腔因素存在。具体如下[3]：
女性病史采集内容
采集项目
内容说明
现病史
不孕年龄、性生活状况、避孕方法及使用时间
进食、心理、体重改变史
有无发热、盆腹腔疼痛史
近期检查、诊疗经过
月经史
初潮年龄、经期、周期、经量变化、末次月经时间
有无痛经及其他伴随症状和严重者程度、近期是否加重
婚育史
婚姻状况、孕产史及并发症
既往史
有无盆腔炎症性疾病史、有无腹腔或盆腔手术史
有无性传播疾病史、结核等特殊传染病史
有无慢性疾病药物治疗史
有无自身免疫性疾病、甲状腺疾病等全身性疾病史及治疗情况
有无过度运动史
个人史
有无酗酒、吸烟、吸毒、服用成瘾性药物史，职业、毒物、特殊环境接触史
家族史
家族中有无近亲婚配、有无遗传病、出生缺陷、流产及不孕史
体格检查体格检查主要包括全身检查和妇科检查。
全身检查：主要评估体格发育及营养状况，如体重、身高、体脂分布特征、嗅觉、乳房发育、有无甲状腺肿大、有无多毛、痤疮等皮肤改变等[2]。妇科检查：需明确外阴发育情况、阴毛分布、阴蒂大小、阴道有无异常分泌物；子宫大小、位置、质地及活动度；附件有无包块、压痛和增厚；子宫颈是否光滑，有无异常分泌物；宫底韧带处及直肠子宫陷凹处有无结节和触痛；下腹有无压痛、反跳痛及包块[2]。辅助检查辅助检查需根据病史及体格检查结果选择性检查，主要包括盆腔超声、激素检测、输卵管通畅度检查和其他检查。
盆腔超声：推荐使用阴道超声作为女性因素不孕症患者的常规检查[3]。检查内容包括子宫大小、位置、形态、子宫肌层的结构、子宫内膜的分型和厚度；卵巢基础状态的评估；排卵超声监测；卵巢外有无异常回声及其形状、性质、大小等[3]。激素检测：包括血卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH)、促黄体生成激素（Luteinizing hormone, LH）、催乳素、睾酮、孕酮、雌二醇和促甲状腺素（thyroid stimulating hormone, TSH）的检测。除上述经典的激素外，抗苗勒管激素也开始逐渐应用于评价卵巢储备功能。抗苗勒管激素水平在月经周期的各时期相对稳定，与基础窦卵泡计数有很强的相关性[3]。输卵管通畅度检查：子宫输卵管X线造影是输卵管畅通度的一线筛查手段。在一定条件下三维实时超声子宫输卵管造影可作为诊断依据。子宫输卵管造影属于侵入性操作，一般不做首选。仅在以下情况时适用，如基于男性精液常规分析、排卵监测、盆腔双合诊或治疗性诊断未能明确不孕（育）症病因时，或准备行人工受精的不孕（育）症患者[2]。其他检查：基础体温测定、腹腔镜或宫腔镜、CT或MRI检查等[2]。男性因素不育症病史采集男性病史采集的重点在于性生活情况、婚育史、是否存在影响生育能力的全身性疾病史、专科疾病或其他危险因素。具体如下：[3]
男性病史采集内容
采集项目
内容说明
现病史
不育年限
性生活史、性交时间和频率、有无勃起和（或）射精障碍、曾使用过的避孕方法
近期不育相关检查及治疗经过及未避孕时间
婚育史
生育史，是否使性伴侣获得妊娠及妊娠结局
既往史
有无早熟或青春期延迟、隐睾，有无男性乳腺发育、或其他先天发育异常
疾病史及相关治疗史，包括是否有病毒性睾丸炎、腮腺炎合并睾丸炎、泌尿生殖系统感染、性传播疾病、慢性呼吸道疾病、肝功能不全、肾功能衰竭、糖尿病、纤维病变、附睾炎、结核，有无嗅觉障碍、有无放化疗史、中线缺陷（腭裂）及其他慢性疾病病史
手术史，包括有无腹股沟疝修补术、睾丸扭转、阴囊损伤、睾丸手术、输精管结扎术及其他盆腔和腹腔手术史
外伤史，包括阴囊外伤，盆腔外伤，脊柱外伤史
个人史
职业及习惯，吸烟、吸毒、酗酒史，高温、有毒和放射环境暴露史。
药物治疗史及药物依赖史如抗肿瘤药物、抗精神病药物、抗抑郁药物、抗高血压药物、磺胺类抗生素、合成代谢的类固醇激素等
特殊饮食史，如长期食用棉籽油等
家族史
有无近亲婚配，家族男性成员中有无隐睾、囊性纤维化、性腺功能减退。
配偶年龄、生育史及月经史等
体格检查男性体格检查也包括全身检查和生殖系统检查两方面[3]。
全身检查：体格发育及营养状况如身高、体重、嗅觉、血压、躯干肢体比例、第二性征如喉结、有无男性乳房女性化、体毛分布等[3]。生殖系统检查：有无包皮过长或包茎；有无尿道下裂、瘢痕、硬化斑块、严重阴茎弯曲、赘生物、溃疡或尿道分泌物；睾丸质地、形状、体型，有无下降不全、异位或回缩；附睾能否触及，有无囊肿、压痛及结节；输精管能否触及，有无增粗、结节、中断及触痛；有无阴囊肿块；有无精索静脉曲张及分级；前列腺质地是否均匀、大小、有无结节和压痛；精囊能否触及、有无压痛；腹股沟区有无瘢痕、疝或淋巴结肿大[3]。辅助检查精液分析：男性患者的常规检查，需进行2～3次。检查前2～7天禁欲，每次检查禁欲时间需恒定。由于精液性状个体差异较大，通常需要结合临床指标来加以分析。且其检查结果也不一定决定夫妇是否能够生育，仅对男性生育状态提供参考性指导。低于参考值的男性也并非是绝对不能生育的。精液质量存在地区性和实验室间差异，各个实验室应制定各自的参考值范围。WHO精液参数的参考值下限[7]，具体如下：WHO精液参数的参考值下限
精液参数
参考值下限（范围）
精液量（ml）
≥1.5（1.4～1.7）
精子总数（106/每次射精）
≥39（33～46）
精子浓度（106/ml）
≥15（12～16）
精子活动率（PR+NP, %）
≥40（38～42）
前向运动精子比率（%）
≥32（31～34）
精子存活率（%）
≥58（55～63）
正常形态精子比率（%）
≥4.0（3.0～4.0）
注：PR表示前向运动精子；NP表示非前向运动精子
激素检测：血清激素检测仅在存在以下情况时进行，如性功能障碍；精子浓度＜10×106/ml; 有其他提示内分泌疾病的临床表现。生殖激素测定至少要包括睾酮和FSH[3]。生殖系统超声检查：当发现生殖系统检查中有异常时可行相关超声检查，检查部位包括精囊腺、睾丸、前列腺、附睾、精索、阴囊内血流等[3]。其他检查：如性高潮后尿液检查、遗传学筛查、精浆抗精子抗体测定、诊断性睾丸活检及下丘脑-垂体区域的影像学检查等[3]。不明原因不孕（育）症不明原因不孕（育）症属排除性诊断，其诊断标准是精液分析、子宫输卵管通畅度、排卵功能三项评估筛查无异常时可诊断[5]。
治疗对于消瘦、肥胖或有不良生活习惯的患者首先要改变生活方式。控制体重、加强锻炼、有节律的生活、保持愉悦心情均有助于不孕（育）症的治疗。对于无器质性病变的性生活异常者可先给予性生活指导，帮助其了解排卵规律，调节性交时机和频次，增加受孕机会。对于病因明确者应针对病因给予相应的治疗方案[2]。
女性因素不孕症治疗纠正盆腔器质性病变输卵管病变对于男方精液正常、女性卵巢功能良好、不孕年限小于3年的夫妇可试行期待治疗，或使用中药调理治疗[2]。对于输卵管远端梗阻、周围粘连和轻度积水患者，可行腹腔镜下输卵管造口术、周围粘连松解术或输卵管吻合术[6]。对于严重的输卵管积水或伴有明显阴道排液者，应进行输卵管切除或结扎，为辅助生殖技术助孕提供条件[2]。子宫病变对于显著影响宫腔形态的子宫黏膜下肌瘤、子宫内膜息肉、纵膈子宫、宫腔粘连等患者，建议行手术治疗[2]。
子宫肌瘤生长的位置
对于子宫明显增大的子宫肌瘤患者可先行促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗，待子宫体收缩至理想范围再行辅助生殖技术助孕治疗[2]。卵巢肿瘤对于有手术指征的良性肿瘤或非赘生性卵巢囊肿患者可行手术治疗剥除或切除肿物[2]。对于性质不明的卵巢肿块应先明确诊断，必要时可行手术探查，根据病理结果选择手术方式[2]。
卵巢囊肿
子宫内膜异位症对于轻微及轻度子宫内膜异位症患者可通过腹腔镜进行诊断和治疗[6]。对于中重度患者术后可进行GnRH-a或孕激素辅助治疗3至6个月后尝试3到6个月的自然受孕，若仍未妊娠需积极行辅助生殖技术助孕[2]。对于复发性内异症或卵巢机能明显减退的患者应谨慎进行腹腔镜手术[2]。生殖器结核对于生殖器结核活动期患者应先行规范抗结核治疗，使用药物期间及药物敏感期（即药物能够杀灭结核菌的时期）均应严格避孕[2]。对于盆腔结核导致的输卵管和（或）子宫后遗症者，可在评估子宫内膜情况后再选择是否进行辅助生殖技术助孕[2]。诱导排卵来曲唑：可抑制雄激素向雌激素转化，负反馈作用于垂体分泌促性腺激素，刺激卵泡发育。适用于下丘脑-垂体-卵巢轴反馈机制健全患者[2]。绝经后促性腺激素（hMG）:从绝经后女性尿中提取，含有促卵泡生成素与促黄体生成素，可促进卵巢中卵泡发育成熟。用药期间需使用超声监测卵泡大小及数量，来避免过度刺激综合征等并发症的发生[6]。人绒毛膜促性腺激素（hCG）:大剂量可促使卵泡的最后成熟和排卵，小剂量可支持黄体功能[6]。溴隐亭：可抑制垂体分泌催乳激素。适用于高催乳激素血症的无排卵患者[6]。克罗米芬：适用于体内雌激素水平正常但无排卵或排卵稀少的患者。其主要的不良反应为血管舒缩症状、附件痛及恶心等。克罗米芬还可联合二甲双胍或糖皮质激素或口服避孕药等诱导排卵[6]。男性因素不育症治疗应对不育因素进行彻底检查和治疗。如精子不能进入女性生殖道，或精子异常时应根据不同情况分别采用人工授精、胞浆内单精子注射、体外受精或胚胎移植等辅助生殖技术助孕[6]。
原因不明性不孕（育）症治疗该诊断的主观性强且受诊疗水平及检查方法的影响[2]。
对于不育时间较短、男女方年龄较轻患者可先行期待治疗，但一般期待治疗时间不超过3年[2]。对于年龄超过30岁、卵巢功能减退的患者建议行3到6个周期的宫腔内夫精人工授精诊断性治疗。若仍未受孕可考虑行体外受精-胚胎移植[2]。辅助生殖技术近些年辅助生殖技术得到飞速发展，人工授精、体外受精-胚胎移植、卵胞浆内单精子注射、胚胎植入前遗传学诊断/筛查、配子移植技术等辅助生殖技术已帮助许多不孕不育患者[2]。
人工授精是指将精子通过非性交方式注入女性生殖道内，使其受孕的一种技术[2]。体外受精-胚胎移植是指从女性卵巢内取出卵子，在体外与精子发生受精并培养3~5日，再将发育到卵裂球期或囊胚期阶段的胚胎移植到宫腔内，使其着床发育成胎儿的全过程，俗称“试管婴儿”[2]。卵胞浆内单精子注射是指将精子直接注射到卵细胞浆内，获得正常卵子受精和卵裂过程的一类助孕技术[2]。胚胎植入前遗传学诊断/筛查是指从体外受精第3日的胚胎或第5日的囊胚取1~2个卵裂球或部分滋养细胞，进行细胞和分子遗传学检测，检出带致病基因和异常核型的胚胎，将正常基因和核型的胚胎移植，得到健康后代的技术[2]。配子移植技术是指将男女生殖细胞取出，并经适当的体外处理后移植入女性体内的一类助孕技术[2]。两千多年前中医已对不孕有了一定的了解。不孕一词首次出现于《易经·九五爻辞》：“九五：鸿渐于陵，妇三岁不孕，终莫之胜，吉”。不孕病名的正式提出是在《素问·骨空论》中：“督脉者，起于少腹以下骨中央，女子入系延孔，……其女子不孕、癃、痔、遗溺、嗌干。”该文不仅正式提出了不孕的病名，还论述了导致不孕的病理机制。在《神农本草经》中亦有“无子”、“绝子”等关于不孕（育）症的病名。在《诸病源候论》中提出了“断绪”的病名，即相当于“继发性不孕（育）症”。中国历代中医典籍中都设有“种子门”、“求嗣门”等对不孕（育）症进行单独论述[8]。
流行病学在育龄夫妇中，不育症的患病率约为8%~15%[6]，数值的高低与其定义的时间年限及地理、种族、社会经济、教育程度、女性年龄、初潮年龄等因素相关。男性不育占不育症病因的25%~40%，其中纯属男性病因者约为20%[6]。
罗伯特·爱德华兹（Robert G. Edwards）1963年起在剑桥大学供职，与帕特里克·斯特普托共同研发出体外受精技术。1978年在他的诊所内诞生了第一个“试管婴儿”，被誉为“试管婴儿”之父。因创立了体外受精技术获得2010年诺贝尔生理学或医学奖[9]。
张丽珠中国大陆首例试管婴儿培育者，被誉为“神州试管婴儿之母”。中国首例赠卵试管婴儿、首例代孕母亲试管婴儿、首例冷冻胚胎试管婴儿均出自张丽珠之手[10]。多年来张丽珠致力于中国妇产科学的临床工作和医学研究中，为新中国妇产科学发展做出了重要贡献[11]。
