作者：孙双双 傅青春 上海市公共卫生临床中心

编者按

肝窦阻塞综合征（HSOS）又称肝小静脉闭塞综合征，是由多种病因导致肝窦内皮细胞受损、肝窦阻塞扩张，从而引起肝内淤血、肝损伤的一种肝脏常见的继发性血管性疾病，临床表现主要以腹胀、肝区疼痛、腹水短时间内迅速增加、肝脏肿大、黄疸为主，进而导致严重的肝功能障碍，甚至引起多器官功能衰竭、死亡。本刊特邀请上海市公共卫生临床中心傅青春教授团队分享了1例药物叠加酒精诱导HSOS的临床诊治及经验总结，供广大同道学习交流。

患者，男，38岁，因“皮肤巩膜黄染2月余”收入院。

现病史：2023年9月无明显诱因出现皮肤巩膜黄染，无纳差、乏力、腹胀、腹痛等症状，未治疗。入院10天前感发热，自行量体温最高不超过38℃，自行口服2次“999感冒灵颗粒”，后自觉体温正常。2023年11月就诊于上海市某三甲医院，血常规：WBC 15.34×109/L，PLT 99×109/L；血生化：ALT/AST 20/104 U/L，ALP/GGT 245/493 U/L，TBIL 291 μmol/L，PT 15.2s；AFP 2.6 ng/mL。腹部超声示（外院）：肝内胆囊旁可疑实性低回声区（增强后未见占位），胆囊内低回声团块，肝脏肿大，胆囊炎，脂肪肝、脾肿大，腹水。

既往史：4年前因双侧股骨头坏死行双侧股骨头置换术。

个人嗜好：吸烟史20年，20根/天，未戒烟；饮酒史20年，早期每次饮白酒半斤，每周2-3次，偶有饮啤酒，后换为黄酒2斤/日，2018年起每日饮35°度某药酒（成分：淮山药、仙茅、肉苁蓉、枸杞子、黄芪、肉桂、丁香、淫羊藿）2瓶（125 ml/瓶），合计酒精70 g/日，未戒酒。

入院后查：血常规：WBC 17.45×109/L ，RBC 3.19×1012/L，HB 116 g/L，PLT 368×109/L、N 87.20 %，RET 2.28%；超敏CRP 37.72 mg/L，ESR 65 mm/h；肝功能：ALT/AST 16.20/79.50 U/L，TB/DB 409.3/365 umol/L，AKP/GGT 216/297 U/L，ALB 33.3 g/L，Cr 37 μmol/L；凝血功能项：PT 16 s，APTT 58.3 s，INR 1.32，D-D 8.62 μg/mL，余均正常。

影像学检查：上腹部增强CT：（1）肝脏肿大伴炎性改变，腹腔少量积液，脾大。（2）胆囊炎，肝右叶胆囊窝旁异常灌注。（3）门脉高压伴轻度海绵样变，食管胃底及腹腔多发侧枝循环形成；肝静脉稍纤细；下腔静脉肝内段局段纤细。上腹部CTA/CTV：（1）肝肿大伴炎性改变，脾大，腹腔积液。门脉高压伴轻度海绵样变，食管胃底及腹腔多发侧枝循环形成；肝静脉纤细；下腔静脉肝内段局段纤细。（2）肝脏肿大，肝损表现，胆囊炎。（3）肝胆囊窝旁异常强化灶，肝岛可能，占位待排。MRI增强：肝损伤，肝肿大，肝右叶弱回声团（MT待排），脾肿大，胆囊壁水肿，胆囊胆汁淤积，腹腔积液，门静脉系统扩张，肝静脉较细 。

治疗经过：初步考虑黄疸原因待查（药物性？酒精性？），患者影像学检查多次提示占位可能，患者肿瘤指标未见明显异常，故再次请影像科专家阅片：首先排除肿瘤诊断，总体呈慢性肝损表现考虑肝窦阻塞综合征。

考虑患者病情复杂性，进行院内MDT多学科讨论，结合各位专家意见，最终诊断：（1）肝窦阻塞综合征（药物诱发可能）；（2）门脉高压（食管胃底静脉曲张、脾大）；（3）酒精性肝病；Maddrey辨别函数=53分；（4）双侧股骨头置管术后。建议内科加强抗凝治疗，必要时行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）减轻肝窦压力，患者经内科抗凝治疗效果欠佳，患者黄疸进行性升高，后转介入科行TIPS+经颈静脉肝内穿刺活检术，术后继续抗凝治疗，黄疸迅速好转，同时二次病理阅片提示酒精+药物双重因素。

专家二次阅片结论

慢性肝损害表现，大量窦周纤维化，可能存在窦后阻塞，伴有胆汁湖，大量中性粒细胞浸润在门管区，伴有Mallory小体，伴有粗大纤维瘢痕，符合酒精性肝病表现；同时不排除慢性药物性肝损害引起的肝脏损伤，包括血管性损伤，无急性肝窦阻塞综合征（SOS）表现，考虑SOS慢性表现（图1）。

图1. 病理组织学切片

图2. 患者相关指标变化趋势

治疗相关安全性分析

患者入院后血常规提示白细胞及中性粒细胞逐渐升高，给予哌拉西林钠他唑巴坦钠、美罗培南未见明显好转，遂停止抗生素治疗患者，在TIPS术后改善肝窦内压力，改善肝脏血流后，随黄疸消退而好转，考虑酒精性肝病+相关药物诱发炎症所致。患者在治疗过程中出现血小板降低，结合患者的病史及用药史，考虑抗凝药物（利伐沙班）诱发的不良反应，近期停药后血小板逐渐回升。

患者38岁男性，伴有大量饮酒史，入院后伴有明显黄疸，内科治疗后效果不佳，完善相关检查+MDT多学科讨论最终诊断：（1）HSOS（药物+酒精引起）；（2）酒精性肝硬化；（3）双侧股骨头置换术后。

引起HSOS的常见病因为：含吡咯⾥西啶类⽣物碱（PAs）成分的药物或野⽣植物。PAs是⼀类在中草药中⼴泛存在的天然有毒⽣物碱，含有PAs的植物种类繁多，主要集中于菊科、⾖科和紫草科中。该类成分可通过传统草药、茶剂、⾕物、功能性食品或食物链的传递。本例报道中，患者服⽤的中药⽅剂未发现有明确PAs成分的药物在内；考虑是否因中药产地和成分差异，导致肝毒性作⽤的存在。

虽然肝脏活检未见HSOS典型病理表现，但患者影像学表现符合“南京标准”中诊断HSOS的表现，即CT平扫显示腹水，肝实质密度不均匀减低，增强后呈特征性“地图样”、“花斑样”不均匀强化，且肝脏异常斑片强化程度与临床严重程度相关 ；MRI表现为门静脉期及延迟期肝实质不均匀片状强化，肝叶、段静脉腔内造影剂充盈不良。结合“南京标准”该患者诊断明确，TIPS治疗效果明显，提示HSOS诊断的合理性。目前随访中，一般情况好。

该病例的临床初步诊断为重度酒精性肝病，但腹部CTA和CTV检查显示，患者高度疑似HSOS或肝血管性损伤。尽管患者没有服用过土三七类药物，但经过我院门静脉高压MDT会诊后，仍考虑HSOS的可能性。因此，治疗上选择了加强抗凝而非使用激素。长病程的HSOS通常对抗凝治疗效果不佳，而本例患者在抗凝治疗效果不显著时，及时进行了TIPS，取得了立竿见影的效果。因此，即便患者黄疸水平较高，仍应果断采用TIPS治疗。手术中获得的肝组织标本未见典型HSOS特征，可能与慢性损伤过程及活检前已使用强抗凝治疗有关。

对于本例患者来说，酒精性肝病是基础病因，药物损伤叠加导致了HSOS的临床表现。因此，病因不仅限于酒精，药物也是重要因素之一。此次诊断依据HSOS的“南京标准”，影像学检查占据重要地位，而专业的门脉高压MDT团队会诊提供了更高的诊断价值。

药物引起的肝脏血管性损伤不仅限于常见的土三七，该患者有一些可疑的中药服用史，其相关性值得进一步研究。此外，药物损伤不仅累及肝窦，门静脉和肝静脉也可能受影响。典型的药物如奥沙利铂，早期常表现为HSOS，而若干年后，部分患者会出现门静脉肝窦血管病（PSVD）的病理改变，临床表现为显著的门脉高压，肝功能往往正常，容易被忽视，需引起高度重视。因此，我们需要加强药物引起的肝脏血管性损伤的临床研究，增强多学科合作及相关知识的普及教育，同时也要加强大众科普，防患于未然。

参考文献：

1. 中华医学会消化病学会肝胆疾病协作组.吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见（2017，南京）. 临床肝胆病杂志，2017，33:1627-1637.

2. 任晓非，诸葛宇征，陈世耀，等. 土三七相关肝窦阻塞综合征的全国多中心调研分析，中华消化杂志，2017，37:523-529.

3. 刘璐，张玮，张明，等. 吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断“南京标准”的初步临床验证，中华消化杂志，2019，39:119-123.

4. Zhuge Y Z，Wang Y，Zhang F，et al. Clinical characteristics and treatment of pyrrolizidine alkaloid - related hepatic vein occlusive disease. Liver Int，2018，38(10)：1867-1874.

5. Zhou H，Wang Y X，Lou H Y，et al. Hepatic sinusoidal obstruction syndrome caused by herbal medicine：CT and MRI features. Korean J Radiol，2014，15：218-225

6. Valla D C，Cazals - Hatem D. Sinusoidal obstruction syndrome. Clin Res Hepatol Gastroenterol，2016，40(4)：378-385.

专家简介

傅青春 教授

主任，主任医师

上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心肝病中心

第6、7届中华医学会肝病学分会委员及药物性肝病学组副组长

中华医学会肝病学分会肝癌学组委员

中国初级卫生保健基金会药物肝脏安全性专业委员会常委

中国研究型医院学会感染病学专业委员会委员

上海医学会肝病学分会顾问

《肝脏》杂志副主编

国家药监局新药评审专家

主持或参与国家重大科技专项和南京军区医学重大课题等科研项目10余项，曾获全军科技进步和医疗成果三等奖各一项，上海市科技进步一等奖1项，获发明专利2项

担任专著《药物与中毒性肝病》副主编，发表论文100余篇

孙双双 医师

上海市公共卫生临床中心，主治医师

复旦大学 在读博士

研究方向：药物性肝损害、各种肝炎、肝硬化等相关肝脏方面的疾病的诊治

主持国家自然科学基金青年项目1项；参与中国肝炎防治基金会的“药物淋巴细胞刺激实验(3H- TDR 掺入法)建立及其在药物性肝病诊断中的应用”课题及南京军区医学科技创新课题《水飞蓟宾-磷脂复合物对胺碘酮诱发的小鼠药物性脂肪肝影响的实验研究》课题等相关研究,国内及国际期刊杂志发表文章数篇。