原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，大致可以分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，其中NSCLC约占80%～85%，包括腺癌、鳞癌等组织学亚型。其中腺癌是最主要的类型，约占NSCLC中的50%[1]。
在NSCLC中，基因突变有多种类型，如EGFR、ALK、ROSE1、KRAS、c-MET等靶点。EGFR基因以约35%的突变概率，成为NSCLC最常见的靶点，尤其在亚裔人群中发生率较高。
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一代、二代、三代EGFR-TKI，各有千秋
基于此，EGFR基因也就成为人类攻克肺癌最优先聚焦的关键靶点。越来越多的EGFR靶向药物（EGFR-TKIS）被研发出来，并不断更新迭代。
可喜的是，以EGFR-TKIS为主的靶向治疗的出现为广大肺癌患者带来了长生存的可能，但棘手的是，仍然逃不掉耐药魔咒。
目前，一代、二代、三代EGFR-TKI药物被广泛用于临床，第四代EGFR-TKI药物也传来了好消息。
第一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼第二代：阿法替尼、达可替尼第三代：奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼第一代EGFR抑制剂主要作用于19、21这两个外显子，成功抑制了它们的“异变”，曾一度让肺癌患者的预后大幅改善。
在那之前，肺癌患者化疗的平均存活周期约18个月，而在第一款EGFR抑制剂吉非替尼推出后，让患者生存期大幅提升至28.7个月，患者生存质量也得到了大幅改善。
第二代EGFR抑制剂主要作用于对EGFR典型的敏感型突变19、21这两个外显子以及一些罕见突变有效。
第三代EGFR抑制剂特别对EGFR20外显子T790M错义突变，有明显疗效。
图片来源：医脉通
注：⭐代表药物疗效
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EGFR抑制剂：逃不掉的耐药“魔咒”
尽管EGFR抑制剂取得了显著突破，但大多数患者都在使用EGFR抑制剂一段时间后，就会开始产生耐药性，从而让EGFR抑制剂失去疗效。
在服用第一代（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）或第二代EGFR-TKI（阿法替尼、达克替尼）的EGFR突变NSCLC患者中，约30%-60%的患者发生耐药的主要原因是T790M突变[2]。
以奥希替尼为代表的的第三代EGFR-TKI可以抑制T790M耐药突变，临床疗效显著。它也成功让肺癌患者的总生存期进一步延长至38.6个月。
简单来说，吃一/二代EGFR靶向药的病友耐药后大部分有T790M突变，可以改吃三代；
而吃三代EGFR靶向药的觅友耐药后大部分原因不明，而且机制也变得更加复杂。具体来看，第三代EGFR 抑制剂的耐药性共有三种诱因：EGFR靶点突变、EGFR 下游信号通路激活、组织学转化。
在这三种耐药性突变中，MET、K-RAS 等下游信号激活、组织学转化均可以通过联用其他药物的方式治疗，致使EGFR基因20号外显子C797S的突变再次成为EGFR抑制剂所面对的新课题，如何开发新的针对性药物成为第四代EGFR抑制剂研发的核心思路。
尤其是对于C797S顺式突变的患者，目前临床中并没有行之有效的治疗方案，第四代EGFR抑制剂已然成为患者新的希望，就如同当年的T790M突变一样，谁能攻克它谁就有希望成为下一款奥希替尼。
图片来源：摄图网
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第四代EGFR抑制剂来了，突破耐药“困境”
近期，开展的 2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会 上， 第四代 EGFR-TKI明星药物，BLU-945的研究结果 新鲜出炉[3] ，受到多方关注。
BLU-945为美国生物制药公司所研发，其已经进入到关键性的临床二期阶段，并已经取得一定进展。对于奥希替尼耐药后的肺癌患者，在用药14天内，83%的患者外周血样中T790M突变丰度下降，81%的患者C797S突变丰度下降。
此外，对于EGFR敏感突变（19和21号外显子突变）、T790M突变、C797S突变的三重突变细胞，BLU-945的杀伤力要高出千倍以上。
尽管BLU-945距离获批上市还有很长的路要走，包括还有多种四代EGFR-TKI在研，相信很快都会有好消息传出。
参考资料：
1.菠萝. 菠萝揭秘肺癌. 清华大学出版社[M], 2018.
[2]Bertoli E, De Carlo E, Del Conte A, et al. Acquired Resistance to Osimertinib in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: How Do We Overcome It?. Int J Mol Sci. 2022;23(13):6936. Published 2022 Jun 22.
[3] Yasir Elamin, et al. BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib in previously treated patients with advanced EGFR-mutant NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study. 2023 ASCO. Poster 9011.
