众所周知，创新药开发的核心准则是切实解决临床上未被满足的需求，尤其要去填补无药可用的疾病的治疗需求。以此为目标，药企坚守“以患者为中心”的开发之道，身先士卒地探索真正能够“挽救生命”的创新药。而阿斯利康在罕见病药物研发领域的深度布局便可作为其中的绝佳样本。
据统计，全球范围内已知的罕见病种类高达一万多种，但是仅5%的疾病有获批的有效治疗药物或方案。鲜明的数据对比直接暴露出罕见病领域的治疗困局。正因为此，阿斯利康于2020年末以390亿美元的大手笔收购了瑞颂制药（Alexion），其进军罕见病领域的决心与雄心彰显无遗。
得益于Alexion在罕见病领域超过30年的领先地位，阿斯利康目前已在多个国家上市5个罕见病创新药物，获批7个适应症。全球罕见病研发管线丰盈，共有20多个项目，11个新分子药物。阿斯利康预计在2030年向全球100个国家提供药物。
作为定位中国研发在全球拥有战略地位的跨国大药企，阿斯利康也将中国视为拓展罕见病药物研发版图的核心。完成Alexion收购的2021年，阿斯利康全球研发中国中心就迅速成立了中国罕见病研发部门，仅在两年的时间内，就为中国患者引进了依库珠单抗和司美替尼两款新药，目前已有5项适应症获批。在重塑中国罕见病患者生命轨迹的路上，阿斯利康走得笃定且高效。
中国创新和中国患者是阿斯利康的关注重点
中国是阿斯利康全球业务的第二大市场，阿斯利康全球研发中国中心也在全球研发网络中占据极其重要的战略地位。
近几年来，除了与全球研发团队达到同步研发并加快新药在中国上市的速度，满足中国日益增长的患者需求外，阿斯利康全球研发中国中心也有“敢为全球研发领航者”的愿景，不断提升自身早期研发能力，在一些中国高发疾病领域开始引领全球研发进展。
同时，阿斯利康全球研发中国中心致力于促进中国医药研发生态圈的发展，搭建桥梁，将中国创新与阿斯利康全球研发管线连接起来，成为全球药物开发的加速器。阿斯利康全球研发中国中心举办的“阿斯利康中国研发日”也成为了科学和创新领域交流和合作的重要平台。
从2022年开始，“阿斯利康中国研发日”已成功举办过三次。在近期“阿斯利康中国研发日”慢性病和罕见病专场活动上，阿斯利康全球高级副总裁、阿斯利康全球研发中国中心负责人何静表示，未来将通过不同的平台和多维度的交流，不断捕捉“中国机遇”，与多方伙伴一起释放医药研发生态圈的巨大潜力，助力中国创新进一步赋能全球研发，携手“重塑患者生命轨迹”。
基于对中国创新的重视，阿斯利康全球慢性病及罕见病研发各个领域及业务拓展近二十位负责人都参与了本次“阿斯利康中国研发日”活动。在活动期间，阿斯利康全球高级副总裁、罕见病药物临床开发负责人Gianluca Pirozzi接受了医药魔方的独家专访，言谈之间无不流露出对于中国罕见病领域药物研发的坚定和执着，对携手中国合作伙伴的热切期待。
阿斯利康全球高级副总裁、罕见病药物临床开发负责人Gianluca Pirozzi
Gianluca Pirozzi早就意识到中国罕见病领域的患者存在的大量未尽之需。在刚加入Alexion时，他提出的第一个问题就是——为什么不进入中国？无法远航中国、在中国开展罕见病研究曾是他的一个遗憾。而当Alexion成为阿斯利康的一部分，在中国建立罕见病研发团队就成为了他的首要任务。
此次访华，Gianluca Pirozzi在各个层面上都展开了深入的交流，从内部研发团队到外部专家、临床研究专家和各类生物科技公司的负责人。通过互动，Gianluca Pirozzi很清楚：“中国有巨大的创新机遇，而且这些创新贯穿多个维度。”对于阿斯利康而言，中国为它带来了更多视角的创新。
Gianluca Pirozzi对两个领域的发展感到特别兴奋。一是基因和细胞疗法领域。“中国已经成为了很多基因组医学新技术的诞生地，我们发现了许多非常前沿的提案并进行了多次探讨。此外，越来越多的证据表明，细胞疗法在治疗罕见免疫性疾病中的前景，同样，中国走在赛道前列。我确信，中国将是开展合作的理想之地。”在阿斯利康整体研发布局中，基因疗法和细胞疗法也占据着关键的战略位置，承载了加速罕见病药物研发的使命。
另一个充满希望的领域是数字化创新和人工智能。在中国，数字化已无处不在，包括微信和各类智能化应用。Gianluca Pirozzi畅想：“可以在中国开发出用于新诊断的数字化工具，它既能帮助我们寻找中国的罕见病患者，又能为世界其他地区的患者带来创新。”
不止见证了中国创新力量的崛起，Gianluca Pirozzi还敏锐地捕捉到中国罕见病领域亟待解决的两大痛点，并信心十足地表示这是阿斯利康在中国大有所为，实现超越的最佳机会。
其一是罕见病诊断不足的问题。“在一些适应症中，中国的实际发病率应该要比现有的流行病学数据高得多，意味着患者很大程度上还未被诊断出来。”
值得一提的是，国家层面的顶层设计已释放出重视罕见病发展的信号。今年9月，国家卫健委扩容中国罕见病目录。CDE也曾多次发布罕见病药物开发相关的指导原则。“在中国政府的重视下，中国有极大的机会来增强和加速诊断。如果能提高诊断率，我们会发现许多原本在中国罕见的疾病，其患病人数可能并不少，甚至是相当大的数字，毕竟中国人口基数大。”Gianluca Pirozzi分析道。
之所以致力于把罕见病新药引进中国，也是因为阿斯利康不单单着眼于已知的患者群体，更充分考虑到了大量未被诊断的潜在患者的长远需求。鉴于此，中国已经被纳入阿斯利康罕见病全球同步研发的国家，参与了所有的III期罕见病临床项目，每项新开展的全球III期临床研究都默认包含中国。Gianluca Pirozzi认为未来也要在中国开始II期甚至更早的研究。
另一大痛点问题是对中国罕见疾病自然史了解不足。“罕见病标准治疗存在差异，且很模糊，总是有很多未知数。”阿斯利康迎难而上，计划启动多项自然病史研究，了解中国不同地区的治疗标准，以及中国的医疗体系是如何诊疗和随访患者的。新药开发的基础来自对疾病的透彻理解，通过疾病自然病史更好地掌握罕见病诊疗情况，将进一步赋能阿斯利康罕见病药物开发。
不管是迎接机遇，还是攻克挑战，阿斯利康在中国罕见病领域的研发布局都离不开合作。“我们有专门的团队负责研究在中国的潜在合作机会，合作伙伴可以是医院、机构，可以是初创公司、生物科技公司。”阿斯利康完全以一种开放的态度拥抱一切的合作可能性。
谈及理想的合作伙伴特质，Gianluca Pirozzi表示：“要有胆识、有勇气，充满创意而非因循守旧。因为罕见病治疗就是要打破常规，带来创新。”
“总而言之，对于我们来说，在中国开展罕见病药物研发是一个巨大的机遇！”
纵横布局，拓宽治疗边界
在产品布局上，阿斯利康展现了一个罕见病巨头应有的风范。不管从药物模态、靶点，还是目标适应症来看，阿斯利康的产品管线都呈现了极其多元化、差异化的态势。Gianluca Pirozzi化繁为简，高度概括出了阿斯利康布局的3大战略重心：补体系统，骨骼疾病和淀粉样变性，以及即将迎来的基因疗法。
阿斯利康主要的罕见病管线
来源：阿斯利康官网[1]和医药魔方数据库
补体系统是免疫系统的重要部分，很多罕见病由补体系统失调引起。“我们研究了整个补体系统的级联反应，涵盖30多种蛋白。我们对所有关键性蛋白进行了特征描述，针对每一种蛋白都创建了相应的靶点研究。”Gianluca Pirozzi说道。
其中，阿斯利康已公开了5大补体平台，分别为C5、C3、D因子、P因子和H因子。根据不同的补体靶点特性，阿斯利康决定采用不同的药物模态，包括单抗、siRNA、口服小分子、VHH纳米抗体和靶向肾脏的融合蛋白。
围绕C5靶点，阿斯利康持续迭代优化，从一代的依库珠单抗（Soliris）升级到二代的ravulizumab（Ultomiris），静脉注射频率从每2周一次降低为每2月一次。三代VHH双抗gefurulimab为皮下注射剂。围绕D因子，阿斯利康持续开发了3款小分子danicopan、vemircopan和ALXN2080，danicopan用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）血管外溶血（EVH）的III期ALPHA研究已成功达到主要终点。
手握一系列C5和D因子产品线，阿斯利康在PNH赛道打出一套漂亮的组合拳。依库珠单抗和ravulizumab瞄准产生血管内溶血的PNH患者。不过，约有10%-20%的PNH患者在接受C5抑制剂治疗后会出现临床显著的血管外溶血[2]。针对这一问题，阿斯利康顺势开发了danicopan作为C5抑制剂的附加治疗，两者联用可有效控制血管内、外溶血。
PNH产品的设计上，阿斯利康贯彻了“以患者为中心”的理念。在充分考虑患者依从性问题的基础上，阿斯利康选择了注射剂的设计，避免PNH患者因口服药的依从性问题，导致安全风险发生。“毕竟对于PNH患者，如果因为漏服药，发生一次血管内溶血，都会有形成血栓且可能致命的风险。”
Gianluca Pirozzi强调了阿斯利康的策略：“在打破常规的同时，也需要有兜底的安全网，它就是我们的C5抑制剂。在此基础上，患者可以使用D因子抑制剂来治疗血管外溶血等其他问题。”
补体系统之外，阿斯利康还专注于两个疾病领域。以低磷酸酯酶症（HPP）为代表的骨代谢疾病领域，阿斯利康拥有全球唯一获批的HPP标准疗法asfotase alfa（Strensiq）。同时，新一代药物ALXN1850给药频率更低，即将进入III期临床。淀粉样变性领域，阿斯利康主要有1款针对轻链型淀粉样变性的新药anselamimab（CAEL-101），及3款用于ATTR型淀粉样变性的互补项目eplontersen、acoramidis和ALXN2220。
基因治疗是阿斯利康新的布局重点。过去一年多的时间里，阿斯利康先后收购了LogicBio公司和辉瑞的相关管线。Gianluca Pirozzi还十分期待中国的合作伙伴来助力该领域的发展。内生与外延并行，阿斯利康罕见病研发内部的基因组医学研究团队已壮大到了100人左右。产品、技术和人才构成了阿斯利康罕见病发展基因疗法的坚实基础。
借力丰富的靶点、药物模态和技术平台，阿斯利康希望覆盖更多无药可治的疾病种类，突破治疗边界。正如Gianluca Pirozzi所说：“我们致力于挽救罕见病患者的生命，或显著改善他们的生存状况。”在某些关键的适应症上，阿斯利康侧重布局了多款药物，目的很纯粹也很朴素，结合精准医疗、联用策略，为每位患者提供更多更好的治疗选择。
结语
最后，Gianluca Pirozzi 总结道：“我们相信，世界上的每一位罕见病患者都应该拥有治疗的选择。现在，阿斯利康将这一理念带到了中国。而且我认为，通过抓住中国罕见病领域的合作机遇，我们可以加速全球罕见病药物的开发。”
阿斯利康无比看重中国罕见病患者的需求，也无比期待与更多的中国伙伴达成合作。在中国开展更深入的罕见病药物研发合作，也成为了阿斯利康的下一个目标。
参考文献：
[1]https://www.astrazeneca.com/our-therapy-areas/rare-disease.html
[2]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/danicopan-as-add-on-to-ultomiris-or-soliris-improved-haemoglobin-levels-and-maintained-disease-control-in-patients.html
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