本期导读
郑素军：罕见病肝豆状核变性的诊疗
专家简介
/郑素军 教授/
教授、医学博士、主任医师、博导。
首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心一科主任、佑安肝病感染病专科医疗联盟办公室副主任；
北京市科技新星，北京市高层次卫生人才；
佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专委会主任委员；
中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组委员、秘书；
中华医学会肝病学分会肝炎学组委员；北京医学会肝病委员会委员；中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会/癌性肠梗阻分会委员；中国研究型医院学会肝病专委会肝纤维化学组常务委员；中国妇幼保健协会儿童药食同源代谢干预专业委员会常务委员。
《中华肝脏病杂志》《临床肝胆病杂志》，《胃肠病学与肝病学杂志》等编委或审稿专家；曾先后独立承担国家科技部十三五重大项目子课题、国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京市医院管理中心重点医学专业发展计划（扬帆）、首都医学发展专项基金重点项目等；
以第一或通讯（包括共同）作者在Cell Death Dis，J Viral Hepat，Hepatology, Front Oncol，Front Genet等杂志发表SCI 论文25篇。
问：什么是肝豆状核变性？发病率如何？
虽然肝豆状核变性被认为是罕见病或少见病，但实际上它是罕见病中的相对常见病，在全球范围内都有分布。它是由于ATP7B基因突变导致铜的转运、排泄障碍和代谢异常，铜在体内蓄积而引起的一种疾病，可以导致肝脏、脑部等多种组织器官的损伤。
ATP7B基因突变的携带率大约是1/90，患病率大约在25-400/每百万人口。我国学者对安徽省三个县的调查数据。初步数据显示，每百万人口中大约有58.7人罹患肝豆状核变性，由此推算，我国患病人数可能在78,000万到10万之间。考虑到一些病人可能没有典型症状，或者基因检测在临床中尚未广泛普及应用，我国实际患者人数可能更多。
问：哪些人需要警惕可能患上这种疾病呢？主要的病变是什么？
肝豆状核变性实际上是由体内铜的沉积引起的。常见的病变部位主要涉及肝脏和神经、精神系统，临床上，患者表现为以肝脏和神经精神系统受损为主。但铜的沉积也可发生在肾脏、角膜和关节等多个组织器官，从而引起相应病变。
肝豆状核变性肝脏受损的表现各异，轻重程度也不同。可能没有任何症状，而有些人可能表现为急性肝炎、慢性肝炎，严重者甚至可能出现肝衰竭或肝硬化等。在临床实践中，我们经常会遇到一些孩子，在入学或幼儿园入托体检时发现不明原因的转氨酶升高，在排除了乙肝、丙肝等病毒感染等常见病因后，其实部分患者就是由肝豆状核变性引起的，同时一些孩子表现为脂肪肝。
有一些肝豆状核变性病例可以相当严重。由肝脏豆状核变性引起的急性肝衰竭，贫血的原因是铜幼红细胞沉积，引起溶血现象；而肝豆状核变性也可以模拟自身免疫性肝炎等其他疾病表现，从而表现为自身抗体阳性、lgG升高等。肝豆状核变性也可以引发急性肝衰竭等非常危险的情况，特别是当伴随肝性脑病时，死亡率高，往往需要进行肝移植。肝豆状核变性也可以引起肝硬化。
问：这类疾病应怎样诊断？
肝豆状核变性几乎任何年龄段都可能发生，从婴幼儿到七八十岁的老年人都有相应的病例报道。因此，对于任何出现不明原因的肝功能异常或神经精神症状的情况，当排除常见的肝病原因（如病毒感染、酒精、药物、免疫性等）后，应该考虑肝豆状核变性的可能性。
我们可以先做一些简单的检查。例如，抽血检查铜蓝蛋白水平，进行24小时尿液铜定量检测，或到眼科行角膜KF环检查（铜也可能在角膜后弹力层沉积，导致阳性结果）。若观察到血清铜蓝蛋白低、24小时尿铜定量高、角膜KF环阳性，并排除胆汁淤积等其他肝胆疾病，基本就可以做出肝豆状核变性的诊断。
对于那些有不明原因的肝病、神经精神症状而怀疑肝豆状核变性时，应及时基因检测。如存在ATP7B致病突变，有助于诊断。此外，肝豆状核变性是一种遗传代谢性疾病，对于患者的家族成员，如子女或兄弟姐妹，基因检测有助于及时发现携带者，对早期干预和治疗非常有益。
问：当前有哪些治疗手段？效果如何？
要及早发现该病并进行终身治疗。现在的治疗药物主要分为两类药物。第一类是螯合剂，如青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸钠、曲恩汀等，其和铜结合后可促使铜通过尿液等途径排出人体外，已经被证明治疗效果肯定。使用这些药物需要遵循医生的指导，注意及时处理可能出现的副作用。
另一类药物旨在减少铜的吸收。铜的吸收减少同时，每天还会通过胃肠液、尿液排出体外，体内积累的铜会逐渐降低。常用药物是锌剂。对于一些病情较轻的患者，例如转氨酶轻度升高或脂肪肝的儿童，锌剂是一个较好的选择，它的副作用相对较少，对儿童的影响相对较小。对于一些病情较重，例如存在明显肝纤维化的患者，初始可使用螯合剂，在去除体内过多的铜、症状和生化指标稳定后，锌剂可用于维持期治疗。
正确使用这两类药物，大多数病情可以得到控制，经正确治疗他们的寿命通常不受影响。对于一些发展为肝硬化的患者，治疗后部分患者病情可能得到改善，甚至可以逆转。
此外，肝豆状核变性部分严重病例还可能出现构音障碍、言语不清和吞咽困难等神经系统症状。针对这些症状，可以在神经内科专家协助下给予相应对症治疗。
