基因组学和实验室研究揭示了许多发现，包括Reelin在神经元脆弱性中的关键作用，以及胆碱和抗氧化剂在维持认知方面的关键作用。

麻省理工学院今天发表在《自然》杂志上的一项开放获取的研究为阿尔茨海默病中特定的细胞和电路是如何变得脆弱提供了新的证据，并专注于其他因素，这些因素可能有助于一些人表现出对认知能力下降的恢复能力，即使有明显的疾病病理迹象。

为了强调维持认知和记忆的干预措施的潜在目标，作者对患有或不患有阿尔茨海默病的人的多个大脑区域的基因表达进行了新颖的比较，并进行了实验室实验来测试和验证他们的主要发现。

脑细胞都有相同的DNA，但使它们在身份和活动上有所不同的是它们表达这些基因的方式。新的分析测量了来自48个组织捐献者的6个大脑区域70多种细胞类型的130多万个细胞的基因表达差异，其中26人死于阿尔茨海默病诊断，22人未死。因此，这项研究提供了一个独特的、广泛的、但详细的说明，说明阿尔茨海默氏症患者的脑细胞活动如何根据细胞类型、大脑区域、疾病病理以及每个人在世时的认知评估而不同。

“特定的大脑区域在阿尔茨海默氏症中是脆弱的，有一个重要的需要去了解这些区域或特定的细胞类型是如何脆弱的，”共同资深作者、皮考尔神经科学教授、麻省理工学院皮考尔学习和记忆研究所所长蔡丽慧说。“大脑不仅仅是神经元。还有很多其他类型的细胞。这些细胞类型如何根据它们所在的位置做出不同的反应，这是我们刚刚开始研究的有趣的事情。”

计算机科学教授、麻省理工学院计算生物学小组负责人Manolis Kellis将用于测量基因表达比较的单细胞RNA分析技术比作比一个多世纪前首次允许Alois Alzheimer描述疾病病理的技术先进得多的“显微镜”。

“当阿尔茨海默在显微镜下看到淀粉样蛋白斑块和磷酸化的tau蛋白缠结时，我们的单细胞‘显微镜’告诉我们，一个细胞接一个细胞、一个基因接一个基因，在病理反应中有数千种微妙但重要的生物变化，”Kellis说。“将这些信息与患者的认知状态联系起来，揭示了细胞反应与认知丧失或恢复能力的关系，并有助于提出治疗认知丧失的新方法。”在认知能力下降被诊断出来之前，病理可以在认知症状出现前10到20年出现。如果在这个阶段我们对病理学无能为力，我们至少可以尝试保护维持认知功能的细胞通路。”

汉斯瑞迪·马蒂斯(Hansruedi Mathys)是麻省理工学院蔡氏实验室的前博士后，现在是匹兹堡大学的助理教授;Carles Boix博士，Kellis实验室的前研究生，现在是哈佛医学院的博士后;和莱拉·阿卡伊(Leyla Akay)，蔡实验室的研究生，领导了这项研究，分析了前额叶皮层、内鼻皮层、海马体、丘脑前部、角回和中颞叶皮层。大脑样本来自拉什大学的宗教秩序研究和拉什记忆与衰老项目。

阿尔茨海默氏症中淀粉样蛋白病理和神经元丧失的一些最早迹象发生在记忆集中的区域，即海马体和内嗅皮层。在这些区域以及大脑皮层的其他部分，研究人员能够找出潜在的原因。阿尔茨海默病患者的海马体中的一种兴奋性神经元和内嗅皮层中的四种兴奋性神经元的数量明显少于正常人。这些细胞耗竭的个体在认知评估中的表现明显更差。此外，许多脆弱的神经元在一个共同的神经元回路中相互连接。同样重要的是，有几种直接表达了一种叫做Reelin的蛋白质，或者直接受到Reelin信号的影响。因此，总的来说，这些发现明确地强调了特别脆弱的神经元，它们的损失与认知能力下降有关，它们共享一个神经元回路和一条分子途径。

Tsai指出，由于最近对哥伦比亚一名男子的研究，Reelin在阿尔茨海默氏症研究中变得突出。他的Reelin基因发生了一种罕见的突变，导致这种蛋白质更加活跃，尽管他有早发性阿尔茨海默氏症的强烈家族易感性，但他能够在晚年保持认知健康。新的研究表明，产生reelin的神经元的丧失与认知能力下降有关。综上所述，这可能意味着大脑受益于Reelin，但至少在一些阿尔茨海默病患者身上，产生它的神经元可能会丢失。

Akay说:“我们可以认为Reelin可能具有某种保护或有益的作用。”“但我们还不知道它有什么作用，也不知道它如何赋予韧性。”

在进一步的分析中，研究人员还发现，在先前的研究中，在前额叶皮层中发现的特异性易感抑制神经元亚型也参与了Reelin信号传导，进一步强化了该分子及其信号传导途径的重要性。

为了进一步验证他们的结果，研究小组直接检查了人类脑组织样本和两种阿尔茨海默病模型小鼠的大脑。果然，这些实验也显示了人类和小鼠内嗅皮层中reelin阳性神经元的减少。

为了找到可能保持认知的因素，即使在病理中，研究小组检查了哪些基因、哪些细胞和哪些区域与认知弹性最密切相关，他们将其定义为残余认知功能，高于观察到的病理预期的典型认知丧失。

他们的分析得出了一个令人惊讶的具体答案:在大脑的几个区域中，表达与抗氧化活性、胆碱代谢和多胺生物合成相关基因的星形胶质细胞与持续认知显著相关，即使在tau蛋白和淀粉样蛋白水平较高的情况下也是如此。这一结果强化了蔡和苏珊·伦德奎斯特(Susan Lundqvist)之前的研究成果，他们在研究中表明，膳食补充胆碱有助于星形胶质细胞应对由最重要的阿尔茨海默病风险基因APOE4变体引起的脂质失调。抗氧化的发现还指出了一种可以作为膳食补充剂的分子，亚精胺，它可能具有抗炎特性，尽管这种联系需要进一步的工作来确定因果关系。

和以前一样，研究小组超越了单细胞RNA表达分析的预测，直接观察了样本的脑组织。那些来自认知弹性个体的大脑确实显示出一些星形胶质细胞表达基因的表达增加，这些基因被预测与认知弹性有关。

新的分析方法，开放数据集

为了分析大量的单细胞数据，研究人员开发了一种基于协调表达基因组(称为“基因模块”)的新方法，从而利用同一模块中功能相关基因之间的表达相关模式。

“原则上，我们调查的130万个细胞可以将它们的2万个基因以天文数字的不同组合使用，”Kellis解释说。“然而，在实践中，我们观察到协调变化的一小部分。认识到这些协调模式使我们能够推断出更强大的变化，因为它们是基于相同功能连接模块中的多个基因。”

他给出了这样一个类比:人的身体有很多关节，可以以各种疯狂的方式运动，但在实践中，他们参与的协调运动要少得多，比如走路、跑步或跳舞。这种新方法使科学家能够将这种协调的基因表达程序作为一个群体进行识别。

虽然Kellis和Tsai的实验室已经从数据集中报告了几个值得注意的发现，但研究人员预计，在数据宝库中仍有更多可能重要的发现有待发现。为了促进这一发现，该团队在Kellis的网站上发布了方便的分析和可视化工具以及数据。

“数据集非常丰富。Kellis说:“我们只关注了几个我们认为非常非常有趣的突出方面，但我们并没有穷尽利用这个数据集可以学到的东西。”“我们期待未来会有更多的发现，我们希望年轻的研究人员(所有年龄段的)都能深入研究，给我们带来更多的惊喜。”

展望未来，Kellis说，研究人员正在研究与差异表达基因相关的控制回路，以了解基因变异、调节因子和其他驱动因素，这些因素可以通过调节来逆转大脑区域、细胞类型和疾病不同阶段的疾病回路。